膜結合型コレクチンCL-P1による新規補体活性化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K08615
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 酪農学園大学 (2018-2021); 旭川医科大学 (2017)
• 研究代表者: 大谷 克城 酪農学園大学, 農食環境学群, 教授 (90396367)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 補体 / コレクチン / スカベンジャー受容体 / 血管障害 / 免疫学 / 炎症

研究成果の概要

膜結合型コレクチンCL-P1を介した補体活性化メカニズムを、野生型マウスを用いてin vivoで証明を試み、ペントラキシンの濃度依存的に補体因子C1qが結合して補体経路を活性化し、膜障害性複合体を形成することを蛍光免疫染色により明らかにした。さらに様々なヒト血管内皮細胞にCL-P1を過剰発現し、ヒトCFH欠損血清を添加することにより、in vitro での細胞傷害の再現を試み、細胞により反応性は異なったが補体活性化を確認することできた。また、CL-P1の発現の亢進は見られなかったが、炎症性サイトカインにより細胞表面における補体因子C3の沈着を誘導しMAC形成を誘導することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

補体活性化経路において膜結合型コレクチンCL-P1が活性化に寄与する報告はなく、新たな補体活性化メカニズムの提供に寄与する成果である。今後他の補体関連因子との関連性について研究が進むことにより新たな役割の解明が期待される。
臨床的には原因不明の血管障害に新たなメカニズムを提案し、発症のメカニズムが解明されていない関連疾患の解明や治療戦略において重要な知見を提供する研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Early Elevation of Complement Factor Ba Is a Predictive Biomarker for Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamura Hiroshi、Nakamae Hirohisa、Shindo Takero、Ohtani Katsuki、Hidaka Yoshihiko、Ohtsuka Yasufumi、Makuuchi Yosuke、Kuno Masatomo、Takakuwa Teruhito、Harada Naonori、Nishimoto Mitsutaka、Nakashima Yasuhiro、Koh Hideo、Hirose Asao、Nakamae Mika、Wakamiya Nobutaka、Hino Masayuki、Inoue Norimitsu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 695037
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.695037
  • NAID: 120007124372
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disseminated Gonococcal Infection in a Japanese Man with Complement 7 deficiency with compound heterozygous variants. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, M., Hagiya, H., Ueda, Y., Ohtani, K., Fukumori, Y., Inoue, N., Wakamiya, N., Yoneda, N., Kimura, K., Nagasawa, M., Nakagami, F., Nishi, I., Sugimoto, K., Rakugi H.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 13 ページ: e25265-e25265
  • DOI: 10.1097/md.0000000000025265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eculizumab for Severe Thrombotic Microangiopathy Secondary to Surgical Invasive Stress and Bleeding (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yoko、Terashita Maho、Yazawa Masahiko、Yamasaki Yukitaka、Imamura Tomonori、Kibayashi Junichiro、Sawai Toshihiro、Hidaka Yoshihiko、Ohtani Katsuki、Inoue Norimitsu、Shibagaki Yugo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 1 ページ: 93-99
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3315-19
  • NAID: 130007779300
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement-Related Proteins and Their Measurements: The Current Status of Clinical Investigation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohtani Katsuki
  • 雑誌名: Nephron 巻: 144 号: Suppl. 1 ページ: 7-12
  • DOI: 10.1159/000512494
  • NAID: 120007193551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purification, Quantification, and Functional Analysis of Collectins (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohtani Katsuki、Wakamiya Nobutaka
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2132 ページ: 99-109
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0430-4_10
  • ISBN: 9781071604298, 9781071604304
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 補体標的治療の現状と展望 補体関連疾患に対する新規治療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 若宮 伸隆、大谷 克城、日高 義彦、井上 徳光
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 71 号: 6 ページ: 555-564
  • DOI: 10.11477/mf.1416201316
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 日本補体学会における、補体検査系10項目の構築とそれらの基準値策定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷 克城、井上 徳光、日高 義彦、若宮 伸隆
  • 雑誌名: 補体 巻: 56 ページ: 13-22
  • NAID: 120006901058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Mannose-Binding Lectin and Collectin Kidney 1 Levels in Sepsis Patients With and Without Disseminated Intravascular Coagulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Mineji、Ohtani Katsuki、Wakamiya Nobutaka
  • 雑誌名: Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 巻: 25 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1177/1076029618821189
  • NAID: 120006901059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 補体系の役割と補体関連疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷克城、日高義彦、井上徳光、若宮伸隆
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78 ページ: 184-191
• [雑誌論文] 補体関連検査とその考え方 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大谷克城、井上徳光、若宮伸隆
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 83 ページ: 538-543
  • 査読あり
• [学会発表] 補体検査プロジェクト報告 ～ 6年間のまとめ ～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 日高 義彦, 井上 徳光, 福森 泰雄, 大谷 克城, 若宮 伸隆
  • 学会等名: 第57回 日本補体学会学術集会
• [学会発表] 移植後早期の補体Ba上昇は移植関連血栓性微小血管症の発症予測マーカーになり得る (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡山 裕介, 岡村 浩史, 中前 博久, 進藤 岳郎, 大谷 克城, 日高 義彦, 大塚 泰史, 幕内 陽介, 久野 雅智, 高桑 輝人, 原田 尚憲, 西本 光孝, 中嶋 康博, 康 秀男, 廣瀬 朝生, 中前 美佳, 日野 雅之, 若宮 伸隆, 井上 徳光
  • 学会等名: 第57回 日本補体学会学術集会
• [学会発表] 抗リン脂質抗体関連血小板減少症に対する抗C5a抗体療法を行った2例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安田 充孝, 奥 健志, 宮川 義隆, 日高 義彦, 井上 徳光, 大谷 克城, 若宮 伸隆, 渥美 達也
  • 学会等名: 第57回 日本補体学会学術集会
• [学会発表] 補体検査プロジェクト報告 ～ 補体関連タンパク質検査の重要性 ～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 大谷 克城, 井上 徳光, 日高 義彦, 福森 泰雄, 若宮 伸隆
  • 学会等名: 第57回 日本補体学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 同種造血細胞移植後早期の補体Ba上昇は移植関連血栓性微小血管症の発症予測マーカーになり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村 浩史, 中前 博久, 進藤 岳郎, 大谷 克城, 日高 義彦, 大塚 泰史, 南野 智, 中嶋 康博, 康 秀男, 廣瀬 朝生, 中前 美佳, 日野 雅之, 若宮 伸隆, 井上 徳光
  • 学会等名: 日本移植学会
• [学会発表] 日本補体学会で解析した先天性補体欠損症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上 徳光、福森 泰雄、日高 義彦、大谷 克城、堀内 孝彦、塚本 浩、若宮 伸隆
  • 学会等名: 日本免疫不全・自己炎症学会
• [学会発表] 移植後早期の補体Ba上昇は移植関連血栓性微小血管症の発症予測マーカーになり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村 浩史、中前 博久、大谷 克城、進藤 岳郎、日高 義彦、大塚 泰史、森口 慎、谷澤 直、木村 友美、中井 久実代、田垣内 優美、林 哲哉、酒徳 一希、井戸 健太郎、原田 尚憲、高桑 輝人、康 史朗、南野 智、中嶋 康博、康 秀男、中根 孝彦、廣瀬 朝生、中前 美佳、日野 雅之、若宮 伸隆、井上 徳光
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会
• [学会発表] 補体関連疾患の現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日高 義彦、井上 徳光、福森 泰雄、大谷 克城、若宮 伸隆
  • 学会等名: 日本小児科学会
• [学会発表] 妊娠高血圧症候群における補体マーカー検査および補体関連遺伝子解析についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 根木 玲子、宮田 敏行、伊田 和史、小西 妙、中西 篤史、吉松 淳、小亀 浩市、大谷 克城、日高 義彦、若宮 伸隆、井上 徳光
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 補体検査プロジェクト報告 検査受諾状況と遺伝子検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日高 義彦、井上 徳光、中村 道子、福森 泰雄、大谷 克城、若宮 伸隆
  • 学会等名: 日本補体学会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体検査プロジェクト報告 補体関連タンパク質検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷 克城、井上 徳光、日高 義彦、中村 道子、福森 泰雄、若宮 伸隆
  • 学会等名: 日本補体学会
  • 招待講演
• [学会発表] 広がる補体の可能性-基礎研究・病態- コレクチンと補体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷 克城
  • 学会等名: 日本補体学会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠高血圧症候群における補体マーカー検査と補体関連遺伝子解析の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 根木 玲子、宮田 敏行、伊田 和史、小西 妙、中西 篤史、吉松 淳、小亀 浩市、大谷 克城、日高 義彦、若宮 伸隆、井上 徳光
  • 学会等名: 日本補体学会
• [学会発表] 日本補体学会に依頼のあった先天性補体欠損症疑い患者の補体異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福森 泰雄、日高 義彦、中村 道子、大谷 克城、若宮 伸隆、塚本 浩、井上 徳光
  • 学会等名: 日本補体学会
• [学会発表] 播種性淋菌感染を来した補体第7因子欠損の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植田 康敬、萩谷 英大、影山 美沙紀、米田 菜乃香、木村 圭吾、永澤 元規、中神 太志、西 功、大谷 克城、西村 純一、井上 徳光、若宮 伸隆、金倉 譲、楽木 宏実
  • 学会等名: 日本補体学会
• [学会発表] Biochemical and genetic analyses of complement-related factors in Japanese patients with hypertensive disorders of pregnancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Norimitsu Inoue、Reiko Neki、Katsuki Ohtani、Yoshihiko Hidaka、Kazufumi Ida、Tae Yokouchi-Konishi、Atsushi Nakanishi、Jun Yoshimatsu、Koichi Kokame、Nobutaka Wakamiya、Toshio Miyata
  • 学会等名: 17th Europian Meeting on complement in human disease
  • 国際学会
• [学会発表] スカベンジャー受容体CL-P1を介した新規の補体活性化経路 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷克城
  • 学会等名: 日本生化学会北海道支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 補体関連蛋白質とその検査法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷克城
  • 学会等名: 移植腎病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive analysis of complement proteins and genes in thrombotic microangiopathy in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, Y., Inoue, N., Ohtani, K., Ohtsuka, Y., Sawai, T., Miyata, T., Ohsawa, I., Okada, H., Kinoshita, T., Sekine, H., Tsukamoto, H., Nakao, M., Mizuno, M., Murakami, Y., Horiuchi, T., Wakamiya, N.
  • 学会等名: International Complement Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] 日本補体学会による補体欠損症の検査方法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上徳光、福森泰雄、大谷克城、日高義彦、赤澤隆、塚本浩、若宮伸隆
  • 学会等名: 日本免疫不全・自己炎症学会
• [学会発表] コレクチンCL-P1はPentraxinを介して補体系を活性化する (2017)
  • 著者名/発表者名: ロイ ニタイ 大谷克城 日高義彦 天野芳郎 松田泰幸 森健一郎 黄 仁秀 井上徳光 若宮伸隆
  • 学会等名: 日本糖質学会
• [学会発表] スカベンジャー受容体CL-P1は、Pentraxinを介して補体系を活性化する (2017)
  • 著者名/発表者名: ロイ ニタイ 大谷克城 日高義彦 天野芳郎 松田泰幸 森健一郎 黄 仁秀 井上徳光 若宮伸隆
  • 学会等名: 日本補体学会
• [学会発表] 補体関連タンパク質検査 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大谷克城 井上徳光 若宮伸隆
  • 学会等名: 日本補体学会
• [学会発表] コレクチンCL-LKはDNAに結合して補体系を活性化する (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田 泰幸、大谷 克城、ロイ ニタイ、森 健一郎、黄 仁秀、若宮 伸隆
  • 学会等名: 日本生化学会