インスリン/IGFシグナルを修飾するIRSのモノユビキチン化の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08625
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 福嶋 俊明 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (70543552)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インスリン / IGF / シグナル伝達 / インスリン受容体基質 / ユビキチン / 糖尿病 / がん / インスリン様成長因子 / Nedd4 / USP / USP15

研究成果の概要

インスリン/インスリン様成長因子（IGF）は動物の代謝調節や成長に重要である。これらが標的細胞に作用して起こす細胞内シグナルに異常が生じると、糖尿病やがんの発症につながる。本研究では、シグナルを仲介するインスリン受容体基質（IRS）のモノユビキチン化レベルが複数のユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素によって制御され、新しいメカニズムでシグナル強度を調節していることを発見した。さらに、これらの酵素がIRSを基質として認識する分子機構や、酵素活性の調節機構の一端も明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は以前、インスリン/IGFの細胞内シグナルがIRSのモノユビキチン化によって制御されることを独自に発見していた。本研究では、この過程に関与するユビキチンリガーゼと脱ユビキチン化酵素を同定し、その作用機序を調べることで、研究を進展させた。本研究は、インスリン/IGFシグナルの新たな制御メカニズムの発見として、学術的価値が高い。また、同定した酵素を標的とすることで、インスリン/IGFシグナルを修飾する方法を開発できる可能性を示すことができた。この開発が成功すれば、糖尿病やがんの新しい治療法の開発につながると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Paris(フランス)
• [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] Lund大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] 応用科学アッパーオーストリア大学(オーストリア)
• [国際共同研究] モナシュ大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] 応用科学アッパーオーストリア大学(オーストリア)
• [雑誌論文] コラーゲンの細胞内輸送の分子機構 -脱ユビキチン化酵素USP8による輸送制御- (2020)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明、川口紘平
  • 雑誌名: FRAGRANCE JOURNAL 巻: 48 ページ: 10-15
• [雑誌論文] Nik‐related kinase is targeted for proteasomal degradation by the chaperone‐dependent ubiquitin ligase CHIP (2020)
  • 著者名/発表者名: Naito Satomi、Fukushima Toshiaki、Endo Akinori、Denda Kimitoshi、Komada Masayuki
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: - 号: 11 ページ: 1778-1786
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13769
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-seq of Isolated Chromaffin Cells Highlights the Role of Sex-Linked and Imprinted Genes in Adrenal Medulla Development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chan Wing Hei, Komada Masayuki, Fukushima Toshiaki, Southard-Smith E. Michelle, Anderson Colin R., Wakefield Matthew J.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 3929-3929
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40501-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The integral function of the endocytic recycling compartment is regulated by RFFL-mediated ubiquitylation of Rab11 effectors (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Fukuda R, Unida S, Aki M, Ono Y, Endo A, Kusumi S, Koga D, Fukushima T, Komada M, Okiyoneda T
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 132 号: 3 ページ: 228007-228007
  • DOI: 10.1242/jcs.228007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-specific protease 8 deubiquitinates Sec31A and decreases large COPII carriers and collagen IV secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kohei、Endo Akinori、Fukushima Toshiaki、Madoka Yuka、Tanaka Toshiaki、Komada Masayuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499 号: 3 ページ: 635-641
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta Haruka, Yoshihara Hidehito, Fukushima Toshiaki, Yoneyama Yosuke, Ito Akihiro, Worrall Claire, Girnita Ada, Girnita Leonard, Yoshida Minoru, Asano Tomoichiro, Komada Masayuki, Kataoka Naoyuki, Chida Kazuhiro, Hakuno Fumihiko, Takahashi Shin-Ichiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(74) 号: 74 ページ: 33871-33883
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrk’s role in breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Denda Kimitoshi, Hayashi Nobuhiro, Fukushima Toshiaki
  • 雑誌名: Impact 巻: 2018 号: 12 ページ: 76-78
  • DOI: 10.21820/23987073.2018.12.76
• [雑誌論文] Deubiquitylases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules through their deubiquitylating activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Xuan、Matsumoto Shunsuke、Endo Akinori、Fukushima Toshiaki、Kawahara Hiroyuki、Saeki Yasushi、Komada Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 号: 8 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.1242/jcs.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] クッシング病の治療薬開発を目指したUSP8-STAM1複合体を作用点とするACTH分泌制御物質の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明
  • 学会等名: 第6回橋渡し研究戦略的推進プログラムシンポジウム
• [学会発表] USP8-STAM1 deubiquitinating enzyme complex is a novel drug target for Cushing's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima
  • 学会等名: Targeted Protein Degradation Forum in Japan
  • 招待講演
• [学会発表] A novel autoinhibitory mechanism of ubiquitin-specific protease 8 activity via the intramolecular interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿原 慧遵、浅水 謙吾、遠藤 彬則、駒田 雅之、福嶋 俊明
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] A novel autoinhibitory mechanism of ubiquitin-specific protease 8 activity via the intramolecular interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Keijun Kakihara, Kengo Asamizu, Akinori Endo, Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima
  • 学会等名: The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
  • 国際学会
• [学会発表] Constitutive formation of USP8-STAM1 complex plays an important role in the onset of Cushing’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima, Yuka Madoka, Akinori Endo, Kohei Kawaguchi, Saki Arakaki, Masayuki Komada
  • 学会等名: The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
  • 国際学会
• [学会発表] Nrk prevents hyperplasia by modulating CK2-PTEN-Akt signaling pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Naito, Akinori Endo, Kimitoshi Denda, Yuka Madoka, Akira Kato, Masayuki Komada, Toshiaki Fukushima
  • 学会等名: The 2019 joint meeting of the American Society for Cell Biology (ASCB) and European Molecular Biology Organization (EMBO)
  • 国際学会
• [学会発表] USP8遺伝子変異によるクッシング病発症機構解明の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福嶋俊明
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8の自己活性抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿原慧遵、 浅水謙吾、 遠藤彬則、 駒田雅之、福嶋俊明
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] Nuclear localization mechanism of deubiquitinating enzyme USP8 in Cushing’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sawada, Kazuya Inoko, Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying the control of Nrk protein levels and Nrk-mediated anti-proliferation effects. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satomi Naito, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Kimitoshi Denda, Akira Kato, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A deubiquitinase USP8, a master regulator of endosome-centered membrane traffic, controls inter-cellular signal transduction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] USP8, a deubiquitinating enzyme in the endocytic pathway, plays roles in proteostasis in the secretory pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Fukushima
  • 学会等名: Tokyo Tech WRHI-Cell Biology Center Mini-Symposium on Proteostasis in the Cell
  • 招待講演
• [学会発表] USP8 遺伝子のゲノム編集によるCushing 病モデル細胞の作製と解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Suguru Machidori, Kazuya Inoko, Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: The 33th Japanese Society of Pituitary Research Meeting
• [学会発表] Ubiquitin-specific protease 8 suppresses collagen secretion by deubiquitinating Sec31. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Kawaguchi, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Masayuki Komada
  • 学会等名: Cell and Developmental Biology Meeting
• [学会発表] Deubiquitinases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules by deubiquitinating activities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Xuan, Shunsuke Matsumoto, Akinori Endo, Toshiaki Fukushima, Hiroyuki Kawahara, Yasushi Saeki, Masayuki Komada
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences, Ubiquitin Family, Autophagy and Diseases
• [学会発表] Cushing病における脱ユビキチン化酵素USP8の過剰活性化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅水謙吾、川口紘平、遠藤彬則、福嶋俊明、金丸周司、駒田雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] セリン/スレオニン脱リン酸化酵素PPM1Bによる 脱ユビキチン化酵素USP8の新しい制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保正英、浅水謙吾、遠藤彬則、猪子和也、川口紘平、福嶋俊明、駒田雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8の活性化型変異体が ACTH産生細胞に発現する種々の膜受容体タンパク質に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永田双葉、福嶋俊明、遠藤彬則、川口紘平、駒田雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Cushing病で見られる変異型脱ユビキチン化酵素USP8が核内で果たす役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 猪子 和也、澤田 崇広、遠藤 彬則、佐伯 泰、田中 啓二、Ardisasmita Ibrahim、福嶋 俊明 駒田 雅之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 東京工業大学 科学技術創成研究院 細胞制御工学研究センター 駒田研究室
  • URL: https://komada-lab.jimdo.com/
• [備考] 動物の成長や細胞の増殖の新しい調節機構を発見 (東京大学、UTokyo Research)
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/en/utokyo-research/research-news/novel-regulatory-mechanisms-of-animal-growth-and-cell-proliferation.html
• [備考] 動物の成長や細胞の増殖の新しい調節機構を発見 (東京大学、UTokyo Research)*
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/en/utokyo-research/research-news/novel-regulatory-mechanisms-of-animal-growth-and-cell-proliferation.html
• [備考] 東京大学 大学院農学生命科学研究科 動物細胞制御学研究室
  • URL: http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/shingroup/index.html
• [備考] 広島大学 医歯薬保健学研究院 医化学研究室
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/ikagaku/
• [産業財産権] クッシング病治療剤のスクリーニング方法 (2018)
  • 発明者名: 福嶋俊明
  • 権利者名: 国立大学法人東京工業大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018