| 研究課題/領域番号 |
17K08639
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
中嶋 弘一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00227787)
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| 研究分担者 |
趙 虹 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (10596183)
國本 浩之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (80372853)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | STAT3 / pY705-SH2 構造 / pS727 / コンフォメーション変化 / 核外輸送系 / 非活性化機序 / チロシン脱リン酸化 / 核外輸送 / 活性化／非活性化サイクル / pY705-SH2 結合 / pS727-依存的非活性化機序 / CRM1非依存的核外輸送 / 構造解析 / タンパク相互作用 / コンフォメーション / 制御キナーゼ / 細胞内シグナル伝達 |
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| 研究成果の概要 |
STAT3のpS727はV77L78を介したNTD間の相互作用とともに非活性化過程を開始し、結果としてpY705脱リン酸化とCRM1非依存的核外輸送をもたらした。N末タグの付加により、STAT3はCRM1依存的に核外輸送されるようになったことから、非活性化過程に何らかのコンフォメーション変化が存在することを示した。pY705-SH2結合を詳細に検討した結果、L706-P715領域CTTが、自らのSH2との結合、相手のCTTとの結合を通じてpY705-SH2結合を制御することを見出した。pS727はP715依存的なCTTの何らかの修飾を介して、pY705-SH2結合を弱めるという機序を見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
いずれのSTATファミリーも活性化ー非活性化サイクルを行うことで正しく細胞内シグナルを受容し、遺伝子発現制御を行っている。このSTAT 活性化ー非活性化サイクルの実体を明らかにし、制御系を知ることが、生理的意味を知るだけでなく、治療法開発に重要である。申請者らのSTAT3研究で、この活性化ー非活性化サイクルがpS727リン酸化、NTD相互作用、コンフォーメーション変化、CRM1非依存的核外輸送系などにより制御されることがわかってきた。さらなる研究のもと効果的な制御方開発を進める基盤ができたきたと考えている。
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