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癌の発症/再発を担うERKシグナル制御性遺伝子群の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 17K08650
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関東京大学

研究代表者

久保田 裕二  東京大学, 医科学研究所, 助教 (70614973)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードがん / MAPK経路 / ERK経路 / シグナル伝達 / 再発癌 / 抗癌剤抵抗性
研究成果の概要

ERK経路(Raf-MEK-ERK)は増殖刺激により活性化されて細胞増殖を誘導する一方で、経路上流に位置する増殖因子受容体、Ras、Rafなどの遺伝子変異はERKシグナルの異常活性化を導き、発癌を駆動する。しかし、これらの変異体の出現がどのようなプロセスを経て細胞の癌化や多様な悪性形質を誘導するのか、その分子機序には不明な点が多い。本研究ではERKシグナルが異常活性化を示す細胞株について、網羅的な遺伝子発現解析を実施した。その結果、癌遺伝子による強力かつ継続的なERK活性化が、発癌のみならず抗癌剤耐性獲得を導く様々な蛋白質や非翻訳性RNAの発現制御に寄与していることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ERK経路を構成する遺伝子の多くは様々な癌で高率に変異が認められる。その多くはERKシグナルを異常活性化して癌化や抗癌剤抵抗性を誘導するが、その分子的基盤は不明な点が多かった。本研究により、癌遺伝子に由来する強力なERKシグナル下流において、発癌および抗癌剤抵抗性の獲得に寄与する様々な遺伝子とその機能が明らかにされた。これらの知見は新たな分子標的や癌治療法の開発を促進すると期待される。

報告書

(2件)
  • 2019 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] A guanine derivative as a new MEK inhibitor produced by Streptomyces sp. MK63-43F2.2018

    • 著者名/発表者名
      M. Iijima, Yuji Kubota, R. Sawa, Yumiko Kubota, M. Hatano, M. Igarashi, M. Kawada, I. Momose, M. Takekawa, M. Shibasaki.
    • 雑誌名

      J. Antibiot.

      巻: 71 号: 1 ページ: 135-138

    • DOI

      10.1038/ja.2017.100

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] WGA-based lectin affinity gel electrophoresis: A novel method for the detection of O-GlcNAc-modified proteins2017

    • 著者名/発表者名
      Kubota Yuji、Fujioka Ko、Takekawa Mutsuhiro
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 12 号: 7 ページ: e0180714-e0180714

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0180714

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 癌に由来するMEK遺伝子変異体の 異常リン酸化の機能解析および 病理学的意義の解明2018

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、木下栄司、武川睦寛
    • 学会等名
      東京大学医科学研究所共同研究拠点事業 平成29年度成果報告会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] フィードバック・リン酸化によるERKシグナル制御機構の数理シミュレーション解析2018

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第1回 MMDS、医科学研究所、新領域創成科学研究科合同ワークショップ
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] A novel method for the detection of O-GlcNAc-modified proteins: WGA-based lectin affinity gel electrophoresis (WGA-SDS-PAGE)2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Kubota, Ko Fujioka and Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      プロテイン・アイランド松山
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 癌および先天性Ras/MAPK 症候群におけるMEK 変異体の異常活性化機構の解明と特異的阻害剤の同定2017

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      新学術領域「数理シグナル」 第1回若手ワークショップ
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Negative regulation of the ERK pathway by caspase-mediated cleavage of MEK1 during apoptosis.2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Kubota, Tomoyuki Tsuchiya and Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] WGA-based lectin affinity gel electrophoresis. A novel method for the detection of O-GlcNAc-modified proteins2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Kubota, Ko Fujioka and Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      生命科学系学会合同年次大会(第40回 日本分子生学会、第90回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2023-01-30  

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