細胞外NADシグナルによるマラリア感染防御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08653
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中川 崇 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: マラリア / NAD代謝 / NAD

研究成果の概要

本研究課題では、マラリア感染の初期段階において赤血球から放出されたNADが細胞外シグナル伝達物質として作用し、マラリア感染防止に働いているという仮説をにもとづき、細胞外NADシグナルがどの様にマラリア感染防御機構に関与しているのかを解明することを目的とした。その結果、マラリア感染により、NAD合成経路のうち、Preiss-Handler経路が活性化していることが解った。また、NADは細胞外においてマクロファージに作用し、様々な炎症性サイトカインを放出させることが解った。しかしながらマクロファージの活性化にはTLR4は関与しておらず、別経路での活性化機構が存在していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マラリアは現在においても年間2億人の人々が感染し、発展途上国を中心として100万人の死者を出す原虫感染症である。そのため、より効果的な治療薬の開発が望まれている。本研究は、マラリア感染においてNAD代謝が関与していることの一端を明らかにした研究であり、NAD代謝がマラリア治療の新たなターゲットとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Bofutsushosan improves gut barrier function with a bloom of Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in mice with diet-induced obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka Shiho、Usui Isao、Nawaz Allah、Igarashi Yoshiko、Okabe Keisuke、Furusawa Yukihiro、Watanabe Shiro、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Watanabe Yoshiyuki、Nagai Yoshinori、Yagi Kunimasa、Nakagawa Takashi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5544-5544
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62506-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astaxanthin stimulates mitochondrial biogenesis in insulin resistant muscle via activation of AMPK pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yasuhiro、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Takikawa Akiko、Igarashi Yoshiko、Onogi Yasuhiro、Wada Tsutomu、Sasaoka Toshiyasu、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Imura Johji、Tokuyama Kumpei、Usui Isao、Nakagawa Takashi、Fujisaka Shiho、Kunimasa Yagi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 11 号: 1 ページ: 241-258
  • DOI: 10.1002/jcsm.12530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microRNAs miR-302b and miR-372 regulate mitochondrial metabolism via the SLC25A12 transporter, which controls MAVS-mediated antiviral innate immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa K, Kinoshita D, Yaku K, Nakagawa T, Koshiba T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 295(2) 号: 2 ページ: 444-457
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolism and biochemical properties of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) analogs, nicotinamide guanine dinucleotide (NGD) and nicotinamide hypoxanthine dinucleotide (NHD). (2019)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Okabe K, Gulshan M, Takatsu K, Okamoto H, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 13102-13102
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49547-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Implications of NAD metabolism in pathophysiology and therapeutics for neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K, Yaku K, Okabe K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Nutr Neurosci. 巻: - 号: 5 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1080/1028415x.2019.1637504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implications of altered NAD metabolism in metabolic disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okabe K, Yaku K, Tobe K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: J Biomed Sci. 巻: 26(1) 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1186/s12929-019-0527-8
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD代謝 による老化・疾患制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川崇
  • 雑誌名: 臨床化学 巻: 48 ページ: 22-27
• [雑誌論文] Sirt1 activator induces proangiogenic genes in preadipocytes to rescue insulin resistance in diet-induced obese mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah、Mehmood Arshad、Kanatani Yukiko、Kado Tomonobu、Igarashi Yoshiko、Takikawa Akiko、Yamamoto Seiji、Okabe Keisuke、Nakagawa Takashi、Yagi Kunimasa、Fujisaka Shiho、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11370-11370
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29773-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of Nmnat3 efficiently increases NAD and NGD levels and ameliorates age-associated insulin resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Gulshan Maryam、Yaku Keisuke、Okabe Keisuke、Mahmood Arshad、Sasaki Tsutomu、Yamamoto Masashi、Hikosaka Keisuke、Usui Isao、Kitamura Tadahiro、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 17 号: 4
  • DOI: 10.1111/acel.12798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal SIRT1 regulates macronutrient-based diet selection through FGF21 and oxytocin signalling in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui Sho、Sasaki Tsutomu、Kohno Daisuke、Yaku Keisuke、Inutsuka Ayumu、Yokota-Hashimoto Hiromi、Kikuchi Osamu、Suga Takayoshi、Kobayashi Masaki、Yamanaka Akihiro、Harada Akihiro、Nakagawa Takashi、Onaka Tatsushi、Kitamura Tadahiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07033-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD metabolism: Implications in aging and longevity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaku Keisuke、Okabe Keisuke、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Ageing Research Reviews 巻: 47 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1016/j.arr.2018.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD Metabolism in Cancer Therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaku Keisuke、Okabe Keisuke、Hikosaka Keisuke、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 8 ページ: 622-622
  • DOI: 10.3389/fonc.2018.00622
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of PHGDH in adipocytes improves glucose intolerance in diet-induced obese mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Okabe Keisuke、Usui Isao、Yaku Keisuke、Hirabayashi Yoshio、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 号: 1 ページ: 309-314
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous measurement of NAD metabolome in aged mice tissue using liquid chromatography tandem-mass spectrometry (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaku K、Okabe K、Nakagawa T
  • 雑誌名: Biomedical Chromatography 巻: 32 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1002/bmc.4205
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah, , Usui Isao, , et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 286
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1
  • NAID: 120006535075
  • URL: https://tokushima-u.repo.nii.ac.jp/records/2005610
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting metabolic pathways for head and neck cancers therapeutics (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M、Inohara H、Nakagawa T
  • 雑誌名: Cancer and Metastasis Reviews 巻: 36 号: 3 ページ: 503-514
  • DOI: 10.1007/s10555-017-9691-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD 代謝による老化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介、中川崇
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 41 ページ: 23-27
  • 査読あり
• [学会発表] 新規NAD代謝経路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川崇, 夜久圭介
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第71回大会
• [学会発表] マラリア感染時の免疫応答におけるNADの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 夜久圭介，中川崇
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] NAD代謝の疾患生物学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川崇
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] 富山大学医学部分子医科薬理学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/pharma/index.html