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免疫細胞におけるLTA4水解酵素の生化学的機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 17K08664
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関熊本大学

研究代表者

古賀 友紹  熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (30615092)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードLTA4水解酵素 / 脂質メディエーター / GPCR / ロイコトリエンB4 / 炎症 / 肥満 / 生理活性脂質 / 樹状細胞 / 免疫細胞 / 脂質免疫学 / 脂質エピゲノム / 炎症反応
研究成果の概要

生理活性脂質LTB4はアラキドン酸からLTA4Hを介して産生される。LTA4Hは、LTB4を産生する活性と、アミノペプチダーゼ活性の両方を持つ酵素である。本研究課題ではLTA4H遺伝子欠損マウスを作製しその機能解析を行った。その結果、LTA4Hが接触性皮膚炎に重要であること、また、肥満の重要な制御因子であることを同定した。前者はLTB4産生活性依存的で、後者は非依存的であることもわかった。さらに、新規脂質メディエーターRvExがLTA4H依存的に産生されることを明らかにした。これらの結果は、LTA4Hの新規機能を明らかにしただけでなく、新規脂質メディエーターの同定にも成功した重要な知見である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではCRISPR/Cas9システムを用いてLTA4H遺伝子欠損マウスを世界で初めて樹立した。また、LTB4産生酵素として知られるLTA4Hであるが、LTB4産生に関わる酵素に比べてかなり広範に発現する理由に関しては長年の謎であった。今回見出した接触性皮膚炎の表現型に関してはLTB4受容体BLT1の遺伝子欠損マウスで矛盾しない結果が得られるため、LTB4依存的であると考えられたが、肥満の表現型はBLT1遺伝子欠損マウスでは見られないため、LTB4非依存的であると考えられた。この発見は学術的に興味深いだけでなく、抗肥満薬の標的としてLTA4Hを提起した重要な知見であった。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2020 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 4件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction.2020

    • 著者名/発表者名
      Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H.
    • 雑誌名

      FASEB Journal

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 8749-8763

    • DOI

      10.1096/fj.202000041r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Computational analysis of morphological and molecular features in gastric cancer tissues.2020

    • 著者名/発表者名
      Yasuda Y, Tokunaga K, Koga T, Goldberg I, Sakamoto C, *Saitoh N, *Nakao M
    • 雑誌名

      Cancer Med

      巻: 9 号: 6 ページ: 2223-2234

    • DOI

      10.1002/cam4.2885

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] α1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction2020

    • 著者名/発表者名
      Fujimura Rui、Watanabe Hiroshi、Nishida Kento、Fujiwara Yukio、Koga Tomoaki、Bi Jing、Imafuku Tadashi、Kobayashi Kazuki、Komori Hisakazu、Miyahisa Masako、Maeda Hitoshi、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Wada Takashi、Fukagawa Masafumi、Maruyama Toru
    • 雑誌名

      Kidney360

      巻: ー 号: 5 ページ: 343-353

    • DOI

      10.34067/kid.0000782019

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BLT1 mediates commensal bacteria-dependent innate immune signals to enhance antigen-specific intestinal IgA responses.2019

    • 著者名/発表者名
      Nagatake T, Hirata SI, Koga T, Kuroda E, Suzuki H, Hosomi K, Matsumoto N, Yanrismet Y, Shimojou M, Morimoto S, Sasaki F, Ishii KJ, Yokomizo T, Kunisawa J.
    • 雑誌名

      Mucosal Immunology

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Leukotriene B4 promotes neovascularization and macrophage recruitment in murine wet-type AMD models.2018

    • 著者名/発表者名
      Sasaki F., Koga T., Ohba M., Saeki K., Okuno T., Ishikawa K., Nakama T., Nakao S., Yoshida S., Ishibashi T., Ahmadieh H., Kanavi M. R., Hafezi-Moghadam A., Penninger J. M., Sonoda K. H., Yokomizo T.
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 3 号: 18 ページ: 96902-96902

    • DOI

      10.1172/jci.insight.96902

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Profiling of bioactive lipids in different dendritic cell subsets using an improved multiplex quantitative LC-MS/MS method.2018

    • 著者名/発表者名
      Ohba M., Saeki K., Koga T., Okuno T., Kobayashi Y., Yokomizo T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 504 号: 3 ページ: 562-568

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.06.026

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic Fusion of Type-I Interferon to a Recombinant Albumin Mutant with polymannosylated N-linked oligosaccharide attached is a Novel and Superior Kupffer Cell Targeting Agent for the Treatment of Hepatitis.2018

    • 著者名/発表者名
      Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
    • 雑誌名

      Drug Delivery

      巻: 25 号: 1 ページ: 1067-1077

    • DOI

      10.1080/10717544.2018.1464083

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 印刷中 号: 5 ページ: 994-1006

    • DOI

      10.1161/atvbaha.117.310320

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Profiling of bioactive lipids in different dendritic cell subsets using an improved multiplex quantitative LC-MS/MS method2018

    • 著者名/発表者名
      Ohba M, Saeki K, Koga T, Okuno T, Kobayashi Y, Yokomizo T.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Regulation of Monocytic cell subset by Lipid mediator and Epigenome2019

    • 著者名/発表者名
      Tomoaki Koga、Fumiyuki Sasaki、Takehiko Yokomizo、Mitsuyoshi Nakao
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会 2019年12月5日 福岡
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 炎症・免疫細胞サブセットにおけるエピゲノム因子の機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
    • 学会等名
      第43回蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム 2019年9月5日~7日 福岡
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 脂質メディエーターとエピゲノムによる単球系サブセットの制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
    • 学会等名
      第13回日本エピジェネティクス研究会年会 2019年5月28日~29日 横浜
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 生理活性脂質 LTB4 及びその受容体 BLT1 による 新規樹状細胞サブセット制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹, 佐々木文之, 佐伯和子, 奥野利明, 中尾光善, 横溝岳彦.
    • 学会等名
      第15回 東京呼吸器リサーチフォーラム
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体により規定される新規樹状細胞サブセットの同定2018

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹、中尾光善、横溝岳彦
    • 学会等名
      第12回 日本エピジェネティクス研究会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 生理活性脂質ロイコトリエンB4とその受容体BLT1による生体防御応答2017

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹、中尾光善、横溝岳彦
    • 学会等名
      第7回 オルソオルガノジェネシス検討会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生理活性脂質ロイコトリエンB4とその受容体BLT1による免疫制御機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹、中尾光善、横溝岳彦
    • 学会等名
      第41回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [図書] 臨床免疫・アレルギー科 第70巻 ロイコトリエンB4とその受容体による免疫調節機構2018

    • 著者名/発表者名
      古賀友紹, 佐伯和子, 横溝岳彦.
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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