DNA複製とストレス応答におけるHERC2の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K08676
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 呉 文文 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (10434408)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HERC2 / BLM / RPA / DNA複製ストレス応答 / グアニン4重鎖 / RPA2 / ユビキチン化 / MCM

研究成果の概要

本研究において研究代表者らはHECT型ユビキチンリガーゼであるHERC2がRecQヘリカーゼであるBLMおよびWRNと1本鎖DNA結合タンパク質であるRPAとの結合を仲介し、DNAの二次構造物であるグアニン4重鎖（G4）を抑制するための主要因子であることを発見した。HERC2の欠失あるいは Cas9/CRISPRゲノム編集によるHERC2の酵素活性の死活化は姉妹染色分体の増加およびG4の蓄積をもたらした。G4蓄積においてHERC2はBLMおよびWRNに対してエピスタシスな関係を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HERC2あるいはそのE3活性の欠失により、DNAヘリカーゼであるBLMとWRNの機能が損なわれてG4が蓄積し、細胞はG4安定化剤であるピリドスタチンおよびテロメスタチンに対して高い感受性を示した。多くのタイプのがんにおいてHERC2の発現が減少していることから、HERC2の機能不全によるG4の蓄積はがん治療においてG4安定化剤の標的あるいは効果の指標となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] HERC2 regulates RPA2 by mediating ATR-induced Ser33 phosphorylation and ubiquitin-dependent degradation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lai Y, Zhu M, Wu W, Rokutanda N, Togashi Y, Liang W, Ohta T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 14257-14257
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50812-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HERC2 facilitates BLM and WRN helicase complex interaction with RPA to suppress G-quadruplex DNA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Rokutanda N, Takeuchi J, Lai Y, Maruyama R, Togashi Y, Nishikawa H, Arai N, Miyoshi Y,Suzuki N, Saeki Y, Tanaka K, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 号: 22 ページ: 6371-6385
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PARP阻害剤耐性獲得に対する治療戦略. (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦, 朱明章, 呉文文.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HERC2 regulates the status of Ser33-phosphorylated RPA2 through both induction and ubiquitin-dependent degradation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Wenwen.
  • 学会等名: The ubiquitin system: Biology, mechanisms and roles in disease(EMBO Workshop)
  • 国際学会
• [学会発表] HERC2 ubiquitinates RPA2 in ATR dependent manner and promotes RPA to suppress G-quadruplex DNA. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yongqiang Lai, Mingzhang Zhu, Wenwen Wu, Yukiko Togashi, Tomohiko Ohta.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference onBreakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] HERC2はグアニン四重鎖（G4）の主要な制御因子としてG4安定化剤の感受性を左右する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 呉文文, 竹内淳, 頼勇強, 三好康雄, 鈴木直, 佐伯泰, 田中啓二, 朱明章, 太田智彦.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Resistance of Fbxo22 knockout cancer cells to poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: 頼勇強, 呉文文, 梁偉新, 太田智彦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [備考] 聖マリアンナ医科大学病院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html