着床後に確立する体細胞性インプリントＤＭＲの確立制御因子同定と分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08687
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 体細胞性インプリントＤＭＲ / DNAメチル化 / ゲノムインプリンティング / メチル化可変領域 / 遺伝子発現 / エピジェネティクス

研究成果の概要

体細胞性インプリントDMRの確立制御因子を同定し、その分子機構を明らかにすることを目的として、マウスIgf2r/Airn領域を対象に解析した。ES細胞にshRNAライブラリーを感染させる一次スクリ-ニングにより６種類の候補因子を同定した。二次解析の結果、２種類が目的の制御因子であることを示唆する結果を得た。一方、Kcnq1ot1/Cdkn1c領域を対象に、メチル化制御の候補領域を欠失したマウスを作製した。このマウスではDMRのメチル化は正常であったことから、メチル化を制御する領域の同定はできなかったが、少なくともCdkn1cのエンハンサー領域が欠失領域内に存在することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

インプリント関連疾患では、配偶子形成過程で確立されるgDMRだけではなく、着床後に確立されるsDMRのメチル化も重要である。sDMRのメチル化を制御する因子の同定を目的に、Igf2r/Airn領域を対象に解析したところ、候補制御因子を２種類同定した。一方、Kcnq1ot1/Cdkn1c領域では、少なくともCdkn1cの候補エンハンサーの存在を突き止めた。インプリンティングの分子機構解明と疾患の病態解明に寄与する結果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The extent of DNA methylation anticipation due to a genetic defect in ICR1 in Beckwith-Wiedemann syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Sun Feifei、Higashimoto Ken、Awaji Atsuko、Ohishi Kenji、Nishizaki Naoto、Tanoue Yuka、Aoki Saori、Watanabe Hidetaka、Yatsuki Hitomi、Soejima Hidenobu
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 9 ページ: 937-943
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0634-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Habitual Light-intensity Physical Activity and ASC Methylation in a Middle-aged Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y、Hara M、Higaki Y、Taguchi N、Nakamura K、Nanri H、Horita M、Shimanoe C、Yasukata J、Miyoshi N、Yamada Y、Higashimoto K、Soejima H、Tanaka K
  • 雑誌名: International Journal of Sports Medicine 巻: 40 号: 10 ページ: 670-677
  • DOI: 10.1055/a-0965-1374
  • 査読あり
• [雑誌論文] One week, but not 12?hours, of cast immobilization alters promotor DNA methylation patterns in the nNOS gene in mouse skeletal muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomiga Yuki、Ito Ai、Sudo Mizuki、Ando Soichi、Eshima Hiroaki、Sakai Kazuya、Nakashima Shihoko、Uehara Yoshinari、Tanaka Hiroaki、Soejima Hidenobu、Higaki Yasuki
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 597 号: 21 ページ: 5145-5159
  • DOI: 10.1113/jp277019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation analysis of multiple imprinted DMRs in Sotos syndrome reveals IGF2-DMR0 as a DNA methylation-dependent, P0 promoter-specific enhancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Higashimoto K, Miyake N, Morita S, Horii T, Kimura M, Suzuki T, Maeda T, Hidaka H, Aoki S, Yatsuki H, Okamoto N, Uemura T, Hatada I, Matsumoto N, Soejima H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 号: 1 ページ: 960-973
  • DOI: 10.1096/fj.201901757r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann syndrome with asymmetric mosaic of paternal disomy causing hemihyperplasia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Tomohiro、Sugiyama Goro、Higashimoto Ken、Nakashima Azusa、Nakano Hiroyuki、Sumida Tomoki、Soejima Hidenobu、Mori Yoshihide
  • 雑誌名: Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 巻: 127 号: 3 ページ: e84-e88
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2018.07.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatoblastoma in an extremely low birth-weight infant with Beckwith?Wiedemann syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Yukako、Makimoto Masami、Samejima Azusa、Yoneda Noriko、Higashimoto Ken、Soejima Hidenobu、Yoshida Taketoshi
  • 雑誌名: Pediatrics & Neonatology 巻: 59 号: 5 ページ: 523-524
  • DOI: 10.1016/j.pedneo.2017.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Growing oocyte specific transcription-dependent de novo DNA methylation at the imprinted Zrsr1-DMR (2018)
  • 著者名/発表者名: Joh, K., Matsuhisa, F., Kitajima, S., Nishioka, K., Higashimoto, K., Yatsuki, H., Kono, T., Koseki, H., Soejima, H.
  • 雑誌名: Epigenetics & Chromatin 巻: 11 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s13072-018-0200-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unbiased shRNA screening, using a combination of FACS and high-throughput sequencing, enables identification of novel modifiers of Polycomb silencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Kenichi、Miyazaki Hitomi、Soejima Hidenobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 12128-12128
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30649-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka H, Higashimoto K, Aoki S, Mishima H, Hayashida C, Maeda T, Koga Y, Yatsuki H, Joh K, Noshiro H, Iwakiri R, Kawaguchi A, Yoshiura KI, Fujimoto K, Soejima H.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 10 号: 1 ページ: 150-150
  • DOI: 10.1186/s13148-018-0578-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mbf1 ensures Polycomb silencing by protecting E(z) mRNA from degradation by Pacman (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Kenichi、Wang Xian-Feng、Miyazaki Hitomi、Soejima Hidenobu、Hirose Susumu
  • 雑誌名: Development 巻: 145 号: 5 ページ: 162461-162461
  • DOI: 10.1242/dev.162461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The allele frequency of ALDH2*Glu504Lys and ADH1B*Arg47His for the Ryukyu islanders and their history of expansion among East Asians (2017)
  • 著者名/発表者名: Koganebuchi, K., Haneji, K., Toma, T., Joh, K., Soejima, H., Fujimoto, K., Ishida, H., Ogawa, M., Hanihara, T., Harada, S., Kawamura, S. and *Oota, H.
  • 雑誌名: American Journal of Human Biology 巻: 29 号: 2 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1002/ajhb.22933
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long term survival of a patient with Perlman syndrome due to novel compound heterozygous missense mutations in RNB domain ofDIS3L2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Soma Noriko、Higashimoto Ken、Imamura Masaru、Saitoh Akihiko、Soejima Hidenobu、Nagasaki Keisuke
  • 雑誌名: Am J Med Genet Part A 巻: 173 号: 4 ページ: 1077-1081
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri Imagawa, Ken Higashimoto, Yasunari Sakai, Chikahiko Numakura, Nobuhiko Okamoto, Satoko Matsunaga, Akihide Ryo, Yoshinori Sato, Masafumi Sanefuji, Kenji Ihara, Yui Takada, Gen Nishimura, Hirotomo Saitsu, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Mitsuko Nakashima, Noriko Miyake, Hidenobu Soejima, Naomichi Matsumoto
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 637-648
  • DOI: 10.1002/humu.23200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An ancestral haplotype of the human PERIOD2 gene associates with reduced sensitivity to light-induced melatonin suppression (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Tokiho、Katsumura Takafumi、Nakagome Shigeki、Lee Sang-il、Joh Keiichiro、Soejima Hidenobu、Fujimoto Kazuma、Kimura Ryosuke、Ishida Hajime、Hanihara Tsunehiko、Yasukouchi Akira、Satta Yoko、Higuchi Shigekazu、Oota Hiroki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 6 ページ: e0178373-e0178373
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178373
  • NAID: 120006891149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in the Genotype Frequency of the RNF213 Variant in Patients with Familial Moyamoya Disease in Kyushu, Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: TAKAMATSU Yuichiro、HIGASHIMOTO Ken、MAEDA Toshiyuki、KAWASHIMA Masatou、MATSUO Muneaki、ABE Tatsuya、MATSUSHIMA Toshio、SOEJIMA Hidenobu
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 57 号: 11 ページ: 607-611
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2017-0036
  • NAID: 130006201788
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CTCF deletion syndrome: Clinical features and epigenetic delineation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori I, Kawamura R, Nakabayashi K, Watanabe H, Higashimoto K, Tomikawa J, Ieda D, Ohashi K, Negishi Y, Hattori A, Sugio Y, Wakui K, Hata K, Soejima H, Kurosawa K, Saitoh S
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 54 号: 12 ページ: 836-842
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト疾患のエピゲノム (2019)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天異常症候群のエピゲノム異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
  • 招待講演
• [学会発表] IGF2 overexpression due to IGF2-DMR0 hypomethylation in Sotos syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Watanabe H, Miyake N, Morita S, Horii T, Maeda T, Hidaka H, Aoki S, Yatsuki H, Okamoto N, Hatada I, Matsumoto N, Soejima H.
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of The Japanese Teratology Society, The 13th World Congress of The International Cleft Lip and Palate Foundation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Methylation anticipation extends to the outside of ICR1 in familial Beckwith-Wiedemann syndrome patients with ICR1 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sun F, Higashimoto K, Soejima H.
  • 学会等名: European Society of Human Genetics Conference 2019
• [学会発表] Atypical DNA methylation defects of ICR1 cause two opposite imprinting disorders, Beckwith-Wiedemann syndrome and Silver-Russell syndrome． (2019)
  • 著者名/発表者名: Soejima H, Sun F, Tanoue Y, Yatsuki H, Higashimoto K.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] IGF2-DMR0はDNAメチル化依存的なIGF2 P0プロモーター特異的エンハンサーである-ソトス症候群のインプリントＤＭＲのＤNAメチル化解析から- (2019)
  • 著者名/発表者名: 東元健、渡邊英孝、三宅紀子、森田純代、堀居拓郎、畑田出穂、松本直通、副島英伸．
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] The extent of DNA methylation anticipation due to a genetic defect in ICR1 in Beckwith-Wiedemann syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sun F, Higashimoto K, Soejima H.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 乳癌と卵巣癌を合併する症例の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 大隈恵美、橋口真理子、山本徒子、西山哲、光貴子、中尾佳史、副島英伸、横山正俊．
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 本邦の間葉性異形成胎盤症例における妊娠高血圧症候群の発症に関する検討―PMD全国調査の副次的解析―． (2019)
  • 著者名/発表者名: 小寺千聡、大場 隆、副島英伸、片渕秀隆．
  • 学会等名: 第40回日本妊娠高血圧学会学術集会
• [学会発表] FACSと次世代シークエンサーを用いたshRNAライブラリースクリーニングによるポリコームサイレンシング制御因子の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西岡憲一、宮_仁美、副島英伸．
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] DNA methylation anticipation due to ICR1 mutation in familial Beckwith-Wiedemann syndrome patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sun F, Higashimoto K, Soejima H. The extended
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] HBOCの遺伝カウンセリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第11回佐賀乳腺フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 眼瞼腫脹を契機に神経芽細胞腫が判明したBeckwith-Wiedemann症候群の女児． (2018)
  • 著者名/発表者名: 米田堅佑、川口晃司、高橋郁子、小倉妙美、堀越泰雄、宮林和紀、左藤由梨亜、東元健、副島英伸、渡邉健一郎
  • 学会等名: 第121回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] エピジェネティクス_基礎と疾患_ (2018)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第42回日本産婦人科栄養・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群とゲノムインプリンティング (2018)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第175回染色体研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 超早産児で出生した11p15.5重複によるBeckwith-Wiedemann症候群の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 香田翼、三崎真衣子、柴田暁男、川本久美、東元健、副島英伸、竹島泰弘
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会 2017.10.10-13. パシフィコ横浜（ポスターP-195、プログラム・抄録集 p152/p353）
• [学会発表] エピゲノム―基礎と疾患― (2018)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 招待講演
• [学会発表] FACSと次世代シークエンサーを用いたshRNAライブラリースクリーニングによるポリコームサイレンシング制御因子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西岡憲一、宮崎仁美、副島英伸
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 佐賀大学におけるHBOCの遺伝カウンセリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: BRCA遺伝子変異陽性乳癌診療セミナー in Saga
  • 招待講演
• [学会発表] NSD1 haploinsufficiency evokes DNA hypomethylation at imprinted DMRs and the increased expression of imprinted genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Higashimoto K, Nagano Y, Kurokawa M, Uemura T, Soejima H
  • 学会等名: EURAPS Research Meeting 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Transcription-dependent de novo DNA methylation at the imprinted Zrsr1-DMR occurs in the growing oocyte, but not in early embryonic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soejima H, Matsuhisa F, Kitajima S, Nishioka K, Higashimoto K, Yatsuki H, Kono T, Koseki, H Joh K.
  • 学会等名: European Society of Human Genetics Conference 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann syndrome and placental mesenchymal dysplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soejima H.
  • 学会等名: International Federation of Placenta Associations (IFPA 2018 Tokyo Meeting)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mbf1はPacmanからE(z) mRNAを保護することでポリコームサイレンシングの堅牢性を担保している (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡憲一、宮崎仁美、副島英伸、広瀬進
  • 学会等名: 第11回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] マウスCommd1とZrsr1のゲノムインプリンティング機構の研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 城 圭一郎、西岡憲一、北嶋修司、松久葉一、古関明彦、河野友宏、副島英伸
  • 学会等名: 第11回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋高秀憲、東元健、青木早織、渡邊英孝、前田寿幸、古賀靖大、岩切龍一、能城浩和、藤本一眞、副島英伸
  • 学会等名: 第11回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] NSD1ハプロ不全はDNAメチル化インプリント異常と遺伝子発現異常を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊英孝、東元健、三宅紀子、前田寿幸、樋高秀憲、青木早織、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、松本直通、副島英伸
  • 学会等名: 第11回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] ゲノムインプリンティングのoverviewとBeckwith-Wiedemann症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
  • 招待講演
• [学会発表] NSD1ハプロ不全はDNAメチル化インプリント異常と遺伝子発現異常を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊英孝、東元健、三宅紀子、前田寿幸、樋高秀憲、青木早織、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、松本直通、副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] ポリコーム抑制複合体２の構成蛋白質の遺伝子変異がWeaver症候群を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 今川英里、東元健、酒井康成、沼倉周彦、岡本伸彦、松永智子、梁明秀、佐藤由典、實藤雅文、井原健二、高田結、西村玄、才津浩智、水口剛、宮武聡子、中島光子、三宅紀子、副島英伸、松本直通
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤とインプリンティング異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第25回日本胎盤学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Mbf1はPacmanからE(z) mRNAを保護することでポリコームサイレンシングの堅牢性を担保している (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡憲一、宮崎仁美、副島英伸、広瀬進
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] マウスCommd1とZrsr1のゲノムインプリンティング機構の研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 城 圭一郎、西岡憲一、北嶋修司、松久葉一、古関明彦、河野友宏、副島英伸
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群に合併した後縦隔神経芽腫の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口晃司、卜部馨介、高橋郁子、小倉妙美、堀越泰雄、東元 健、副島英伸、渡邉健一郎
  • 学会等名: 第73回東海小児がん研究会
• [学会発表] NSD1 haploinsufficiency evokes DNA hypomethylation at imprinted DMRs and the increased expression of imprinted genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Higashimoto K, Miyake N, Maeda T, Hidaka H, Aoki S, Matsumoto N, Soejima H
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
• [学会発表] Germline mutations associated with polycomb repressive complex 2 cause Weaver syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E, Higashimoto K, Sakai Y, Numakura C, Okamoto N, Matsunaga S, Ryo A, Sato Y, Sanefuji M, Ihara K, Takada Y, Nishimura G, Saitsu H, Mizuguchi T, Miyatake S, Nakashima M, Miyake N, Soejima H, Matsumoto N
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
• [図書] 基礎と臨床の両側面からみた胎盤学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日本胎盤学会
  • 総ページ数: 448
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 9784758317627
• [図書] コアカリ準拠臨床遺伝学テキストノート 第６講義エピジェネティクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] DNA and Histone Methylation as Cancer Targets (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Joh K, Soejima H
  • 総ページ数: 622
  • 出版者: Humana Press
• [備考] 佐賀大学医学部分子生命科学講座分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm
• [備考] 佐賀大学医学部分子生命科学講座分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/