子宮内膜症のポストGWAS解析：クロマチン相互作用を介した転写制御メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 17K08688
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 国立遺伝学研究所
• 研究代表者: 中岡 博史 国立遺伝学研究所, ゲノム・進化研究系, 助教 (70611193)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 子宮内膜症 / 正常子宮内膜 / 転写制御 / 体細胞変異 / がん関連遺伝子 / KRAS / PIK3CA / ARID1A / 子宮内膜 / 腺管 / クロマチン相互作用 / ゲノムワイド関連解析 / ポストゲノムワイド関連解析

研究成果の概要

次世代シーケンサーを用い、SNPアレルに応じて変化するクロマチン3次元構造を検出する手法を開発し、9p21領域の子宮内膜症感受性SNPによって、転写因子結合からクロマチン相互作用を介して遺伝子発現に至る一連の転写制御プロセスに、アレル間不均衡が生じていることを実証した。さらに、子宮内膜症GWASで同定された他の感受性領域における発現調節機構を明らかにした。
また、体細胞変異プロファイリングによる子宮内膜症発症メカニズム解明のため、卵巣子宮内膜症患者の病変部位および正常子宮内膜組織を用いたゲノム解析を行った。我々のゲノム解析は子宮内膜症発症における月経逆流説をゲノムレベルで支持する結果となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

子宮内膜症は生殖年齢にある女性の約10%に認められる疾患であるが、発症原因は未だ不明である。我々の研究成果は生殖細胞系列の遺伝的多型と子宮内膜症への感受性に関わる転写制御メカニズムを明らかにした。また、子宮内膜における体細胞変異プロファイリングから、子宮内膜が月経血逆流を介して卵巣に生着・増殖する過程で、KRASなど癌関連遺伝子変異を有する腺上皮細胞が生存に有利となり、クローナルに増殖した結果、子宮内膜症発症に繋がったことを示した。生殖細胞系列および体細胞の両面から子宮内膜症発症機序を解明する研究基盤を作ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal lineage from normal endometrium to ovarian clear cell carcinoma through ovarian endometriosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda K, Cruz Diaz LA, Yoshihara K, Nakaoka H, Yachida N, Motoyama T, Inoue I, Enomoto T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mutation profiles between epithelium and stroma in endometriosis and normal endometrium (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuaki、Nakaoka Hirofumi、Yoshihara Kosuke、Ishiguro Tatsuya、Adachi Sosuke、Kase Hiroaki、Motoyama Teiichi、Inoue Ituro、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: Human Reproduction 巻: 34 号: 10 ページ: 1899-1905
  • DOI: 10.1093/humrep/dez155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent isolated retroperitoneal HGSC and STIC defined by somatic mutation analysis: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuaki、Nakaoka Hirofumi、Hata Chihiro、Yahata Natsumi、Isobe Masanori、Kameyama Hitoshi、Wakai Toshifumi、Motoyama Teiichi、Inoue Ituro、Yoshihara Kosuke、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: Diagnostic Pathology 巻: 14 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/s13000-019-0795-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal Expansion and Diversification of Cancer-Associated Mutations in Endometriosis and Normal Endometrium (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Kazuaki、Nakaoka Hirofumi、Yoshihara Kosuke、Ishiguro Tatsuya、Tamura Ryo、Mori Yutaro、Yamawaki Kaoru、Adachi Sosuke、Takahashi Tomoko、Kase Hiroaki、Tanaka Kenichi、Yamamoto Tadashi、Motoyama Teiichi、Inoue Ituro、Enomoto Takayuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 7 ページ: 1777-1789
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.07.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for cervical cancer harboring FGFR3-TACC3 fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura R, Yoshihara K, Saito T, Ishimura R, Martinez-Ledesma JE, Xin H, Ishiguro T, Mori Y, Yamawaki K, Suda K, Sato S, Itamochi H, Motoyama T, Aoki Y, Okuda S, Casingal CR, Nakaoka H, Inoue I, Verhaak RGW, Komatsu M, Enomoto T.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 7 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0018-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 子宮内膜症のポストGWAS解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中岡博史
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica（バイオクリニカ）慢性炎症と疾患 巻: 第6巻 ページ: 105-111
• [雑誌論文] Systematic identification and characterization of regulatory elements derived from human endogenous retroviruses (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Sugimoto R, Nakaoka H, Yamada S, Kimura T, Hayano T, Inoue I.
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 13 号: 7 ページ: e1006883-e1006883
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clonal expansion and diversification of cancer-associated mutations in endometriosis and normal endometrium. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Suda K, Yoshihara K, Enomoto T, Inoue I.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 68th Annual Meeting.
  • 国際学会