網羅的かつ簡便なインプリントーム解析エピゲノム技術の確立・普及・診断応用

• 研究課題/領域番号: 17K08689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 中林 一彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: DNAメチル化 / ゲノムインプリンティング / 遺伝学的検査 / インプリンティング / エピゲノム診断 / アレル別エピゲノム解析 / クロマチン高次構造 / シーケンス / エピゲノム

研究成果の概要

イルミナ社DNAメチル化アレイEPICに搭載されている850,000 CpGプローブのうち、既知のゲノムインプリンティング制御領域 (50箇所) に対応する789箇所のCpGプローブを同定した。さらに、インプリンティング制御領域を対象とした網羅的かつ簡便なバイサルファイトアンプリコンシーケンス法を確立した。これらのデータセット・解析方法をゲノム・エピゲノム診断研究、インプリンティング制御機構進化解明研究に応用した。今後のインプリンティング疾患病因病態解明研究、インプリンティング発現制御機構解明研究のための基盤情報として、アレル特異的オープンクロマチン情報をゲノムワイドに取得した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

国内外のインプリンティング疾患研究者が、本研究成果の既知インプリンティング制御領域位置情報を参照し、アンプリコンバイサルファイトシーケンス法を用いることで、インプリンティング疾患症例の網羅的DNAメチル化解析をより簡便かつ迅速に実施できること、延いては当該疾患群の遺伝学的検査の網羅性向上・精度向上をもたらすと予想されること、に本研究の社会的意義がある。疾患研究における複数の応用例に留まらず、霊長類からげっ歯類までを対象としたエピゲノム制御進化研究においても本研究の成果がその推進基盤となったことは、本研究成果の学術的意義が広範分野に及ぶことを示している。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] PEBC IDIBELL(スペイン)
• [国際共同研究] IDIBELL(スペイン)
• [国際共同研究] IDIBELL (Barcelona)(Spain)
• [雑誌論文] Identification of epigenetic memory candidates associated with gestational age at birth through analysis of methylome and transcriptional data (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashima Kohei, Kawai Tomoko, 共同筆頭著者、他22名
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 3381-3381
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83016-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare variant of the epigenetic regulator SMCHD1 in a patient with pituitary hormone deficiency. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinjo K, Nagasaki K, Muroya K, Suzuki E, Ishiwata K, Nakabayashi K, Hattori A, Nagao K, Nozawa R-S, Obuse C, Miyado K, Ogata T, Fukami M and Miyado M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 10985-10985
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67715-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of gene mutations to Silver-Russell syndrome phenotype: multigene sequencing analysis in 92 etiology-unknown patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takanobu、et al
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 12 号: 1 ページ: 86-86
  • DOI: 10.1186/s13148-020-00865-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of imprinting of the human-specific imprinted gene ZNF597 causes prenatal growth retardation and dysmorphic features: implications for phenotypic overlap with Silver-Russell syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Inoue T, Sakemi Y, Nakashima T, Yamashita H, Khono K, Fujita H, Enomoto K, Nakabayashi K, Hata K, Nakashima M, Matsunaga T, Nakamura A, Matsubara K, Ogata T, Kagami M.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 107019-107019
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-107019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of distinct loci for de novo DNA methylation by DNMT3A and DNMT3B during mammalian development (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi Masaki、Kabata Mio、Tanaka Akito、Ukai Tomoyo、Ohta Sho、Nakabayashi Kazuhiko、Shimizu Masahito、Hata Kenichiro、Meissner Alexander、Yamamoto Takuya、Yamada Yasuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 3199-3199
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16989-w
  • NAID: 120006865709
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ZFAT binds to centromeres to control noncoding RNA transcription through the KAT2B-H4K8ac-BRD4 axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Ishikura, Kazuhiko Nakabayashi, Masayoshi Nagai, Toshiyuki Tsunoda, Senji Shirasawa
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 48(19) 号: 19 ページ: 10848-10866
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa815
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gestational arsenic exposure induces site-specific DNA hypomethylation in active retrotransposon subfamilies in offspring sperm in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nohara Keiko、Nakabayashi Kazuhiko、Okamura Kazuyuki、Suzuki Takehiro、Suzuki Shigekatsu、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: Epigenetics & Chromatin 巻: 13 号: 1 ページ: 53-53
  • DOI: 10.1186/s13072-020-00375-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolution of imprinting via lineage-specific insertion of retroviral promoters (2019)
  • 著者名/発表者名: Bogutz Aaron B.、Brind’Amour Julie、Kobayashi Hisato、Jensen Kristoffer N.、Nakabayashi Kazuhiko、Imai Hiroo、Lorincz Matthew C.、Lefebvre Louis
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 5674-5674
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13662-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exploring trophoblast-specific Tead4 enhancers through chromatin conformation capture assays followed by functional screening (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomikawa Junko、Takada Shuji、Okamura Kohji、Terao Miho、Ogata-Kawata Hiroko、Akutsu Hidenori、Tanaka Satoshi、Hata Kenichiro、Nakabayashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 48 号: 1 ページ: 278-289
  • DOI: 10.1093/nar/gkz1034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Placenta-specific epimutation at H19-DMR among common pregnancy complications: its frequency and effect on the expression patterns of H19 and IGF2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuko、Tayama Chiharu、Tomikawa Junko、Akaishi Rina、Kamura Hiromi、Matsuoka Kentaro、Wake Norio、Minakami Hisanori、Kato Kiyoko、Yamada Takahiro、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 号: 1 ページ: 113-113
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0712-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation changes involved in the tumor increase in F2 males born to gestationally arsenite‐exposed F1 male mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura Kazuyuki、Nakabayashi Kazuhiko、Kawai Tomoko、Suzuki Takehiro、Sano Tomoharu、Hata Kenichiro、Nohara Keiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2629-2642
  • DOI: 10.1111/cas.14104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of parent-of-origin methylation using the Illumina Infinium MethylationEPIC array platform (2018)
  • 著者名/発表者名: Hernandez Mora Jose R、Tayama Chiharu、S?nchez-Delgado Marta、Monteagudo-S?nchez Ana、Hata Kenichiro、Ogata Tsutomu、Medrano Jose、Poo-Llanillo Maria E、Sim?n Carlos、Moran Sebastian、Esteller Manel、Tenorio Jair、Lapunzina Pablo、Kagami Masayo、Monk David、Nakabayashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 10 号: 7 ページ: 941-954
  • DOI: 10.2217/epi-2017-0172
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reciprocal changes of H3K27ac and H3K27me3 at the promoter regions of the critical genes for endometrial decidualization (2018)
  • 著者名/発表者名: Katoh Noriko、Kuroda Keiji、Tomikawa Junko、Ogata-Kawata Hiroko、Ozaki Rie、Ochiai Asako、Kitade Mari、Takeda Satoru、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 10 号: 9 ページ: 1243-1257
  • DOI: 10.2217/epi-2018-0006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular and clinical analyses of two patients with UPD(16)mat detected by screening 94 patients with Silver-Russell syndrome phenotype of unknown aetiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takanobu、Yagasaki Hideaki、Nishioka Junko、Nakamura Akie、Matsubara Keiko、Narumi Satoshi、Nakabayashi Kazuhiko、Yamazawa Kazuki、Fuke Tomoko、Oka Akira、Ogata Tsutomu、Fukami Maki、Kagami Masayo
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 413-418
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the developmental mechanism of ovarian mature cystic teratomas using B allele-frequency plots of single nucleotide polymorphism array data (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui Hirokazu、Nakabayashi Kazuhiko、Kaku Hiroshi、Maehara Kayoko、Hata Kenichiro、Shozu Makio
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 57 号: 8 ページ: 409-419
  • DOI: 10.1002/gcc.1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of paternal uniparental isodisomy for chromosome 7 associated with overgrowth (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Akie、Muroya Koji、Ogata-Kawata Hiroko、Nakabayashi Kazuhiko、Matsubara Keiko、Ogata Tsutomu、Kurosawa Kenji、Fukami Maki、Kagami Masayo
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 55 号: 8 ページ: 2017-104986
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of parent-of-origin methylation using the Illumina Infinium MethylationEPIC array platform (2018)
  • 著者名/発表者名: Jose Ramon Hernandez Mora, Chiharu Tayama, Marta Sanchez-Delgado, Ana Monteagudo-Sanchez, Kenichiro Hata, Tsutomu Ogata, Jose Medrano, Maria Eugenia Poo-Llanillo, Carlos Simon, Sebastian Moran, Manel Esteller, Jair Tenorio, Pablo Lapunzina, Masayo Kagami, David Monk, Kazuhiko Nakabayashi
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 先天性疾患ゲノム診断率向上のためのエピゲノムアプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトインプリンティング制御領域の網羅的同定と疾患エピ変異診断プラットフォームへの応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田山 千春、鏡 雅代、副島 英伸、緒方 勤、秦 健一郎、David Monk、中林 一彦
  • 学会等名: エピジェネティックス研究会
• [学会発表] KLF14欠損マウスにおける腹部脂肪分布・脂質代謝の変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田山 千春、高梨 理絵子、齋藤 公亮、冨川 順子、進導 美幸、大喜多 肇、津村 秀樹、高田 修治、松本 健治、秦 健一郎、岡村 匡史、中林 一彦
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] 表現型可塑性におけるエピゲノムの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦
  • 学会等名: 第20回大会日本進化学会
  • 招待講演
• [学会発表] pigenomics for child health and development: genomic imprinting and beyond (2018)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦
  • 学会等名: 30th Anniversary of Andrew Sass-Kortsak Award Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 発生段階特異的な機能的ゲノム高次構造の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨川順子，西園啓文，秦健一郎，中林一彦
  • 学会等名: 第12回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 全エクソーム解析キット(SureSelect, TruSeq Exome)のパフォーマンス比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 緒方（川田）広子，渡邊豊，長井陽子，秦健一郎，中林一彦
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 霊長類エピゲノム多様性と進化（インプ リンティング制御領域を中心に） (2017)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦
  • 学会等名: 日本進化学会
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム研究： 最近の進歩と人類進化・多様性研究への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦
  • 学会等名: 日本人類学会
  • 招待講演
• [図書] 遺伝子医学MOOK36号 エピゲノムで新たな解明が進む「先天性疾患」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルドゥー社
• [図書] Epigenetics Methods (Volume 18 in Translational Epigenetics), 2020, Pages 117-140 (Chapter 7: The Illumina Infinium Methylation Assay for Genome-wide Methylation Analyses) (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakabayashi
  • 総ページ数: 24
  • 出版者: Springer
• [図書] Epigenetics Methods (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakabayashi
  • 総ページ数: 24
  • 出版者: Elsevier
• [備考]
  • URL: https://www.ncchd.go.jp/hospital/about/doctor/ntec/n02.html
• [備考]
  • URL: https://www.researchgate.net/profile/Kazuhiko_Nakabayashi