軟部肉腫におけるキナーゼ阻害剤に対する抵抗性の機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08730
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• 研究分担者: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 客員教授 (70509405)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: sarcoma / fusion gene / molecular target therapy / 肉腫 / 分子標的 / チロシンキナーゼ受容体 / 遺伝子増幅 / 治療抵抗性 / 遺伝子欠失 / 治療 / Nanostring / 骨軟部肉腫 / tyrosine kinase阻害剤 / 遺伝子異常 / 分子標的治療 / 軟部肉腫 / 阻害剤 / チロシンキナーゼ阻害剤

研究成果の概要

融合遺伝子の検出にはDNAよりもRNAを用いた解析が望ましいことも報告されているため、RNAを用いてチロシンキナーゼ受容体をコードする遺伝子の不均衡発現を観察することにより、チロシンキナーゼ受容体を含む融合遺伝子形成の有無を探索し、肉腫ではほとんど報告のないROS1融合遺伝子を平滑筋肉腫で、さらにはNTRK3融合遺伝子を有する骨平滑筋肉腫を発見した。分子標的治療薬に対する著効例とその他の抵抗性を示す症例との間での遺伝子・タンパク質発現の変化を比較したところ、pazopanib著効例ではGLI/CDK4の高発現（遺伝子増幅を伴う）があり、遺伝子増幅がないことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨軟部肉腫ではこれまでに融合遺伝子腫瘍が存在することはわかっていたが、肺腺癌のような直接の分子治療標的となるようなものはなく、それゆえこれまで治療に難渋していたが、今回の研究成果により骨軟部肉腫においても有効な治療標的となりうる新規の融合遺伝子が発見され、今後も探索の方法を工夫することにより、これまで思っていた以上の頻度で肉腫においても同様の遺伝子異常が発見される可能性があるという意味で大きな成果である。また、これらの治療には治療抵抗性・耐性の問題が切り離せないが、それらに影響を与える遺伝子異常を見つけられたことで、臨床的な治療戦略にも貢献すると考えらえる。

研究成果

• [国際共同研究] MSKCC(米国)
• [雑誌論文] Identification of a Novel MAN1A1-ROS1 Fusion Gene Through mRNA-based Screening for Tyrosine Kinase Gene Aberrations in a Patient with Leiomyosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Kurisaki-Arakawa A, Sato S, Kobayashi E, Mizuno S, Ueno T, Morii T, Okuma T, Kurihara T, Hasegawa N, Sano K, Sasa K, Okubo T, Kim Y, Mano H, Saito T
  • 雑誌名: Clin Orthop Relat Res 巻: － 号: 4 ページ: 838-852
  • DOI: 10.1097/corr.0000000000001548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of circulating sarcoma tumor cells using a microfluidic chip-type cell sorter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Akaike K, Okubo T, Takagi T, Suehara Y, Hayashi T, Saito T, Kaneko K, Mano H, Kohsaka S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 20047-20047
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56377-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Pediatric Soft Tissue Sarcoma with LMNA-NTRK1 Gene Fusion Treated with Larotrectinib under Single Patient Expanded Access System (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Fujimura J, Nozaki Y, Yamaguchi S, Takagi T, Hayashi T, Saito T, Henry D, Ku N, Suehara Y.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 46 ページ: 1595-1597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Expression Profiles Corresponding to Histological Changes with Denosumab Treatment in Giant Cell Tumors of Bone. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kohsaka S, Kazuno S, Sano K, Hasegawa N, Miura Y, Akaike K, Kim Y, Takamochi K, Takahashi F, Ueno T, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: 13 号: 5 ページ: 1800147-1800147
  • DOI: 10.1002/prca.201800147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin‐fixed paraffin‐embedded specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Ueno Toshihide、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter experience with large panel next-generation sequencing in patients with advanced solid cancers in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Hayashi T, Suehara Y, Hamanoue H, Yamanaka S, Ichikawa Y, Higurashi T, Ohashi K, Yamaguchi S, Nozaki Y, Terao Y, Saito T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 49(2) 号: 2 ページ: 174-182
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Suehara Y, Sano K, Kohsaka S, Hayashi T, Kazuno S, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(101) 号: 101 ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KCTD12 is negatively regulated by Kit in gastrointestinal stromal tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Akaike K, Mukaihara K, Kurisaki-Arakawa A, Kubota D, Okubo T, Mitomi H, Mitani K, Takahashi M, Toda-Ishii M1, Kim Y, Tanabe Y, Takagi T, Hayashi T, Mogushi K, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(43) 号: 43 ページ: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Tanabe Y, Kazuno S, Mukaihara K, Toda-Ishii M, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Hayashi Y, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(38) 号: 38 ページ: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(18) 号: 18 ページ: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pediatric soft tissue tumor of the upper arm with LMNA-NTRK1 fusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Saito Tsuyoshi、Akaike Keisuke、Suehara Yoshiyuki、Hayashi Takuo、Takagi Tatsuya、Kaneko Kazuo、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Kohashi Ken-ichi、Mano Hiroyuki、Oda Yoshinao、Yao Takashi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 72 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.08.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cabozantinib and dastinib exert anti-tumor activity in alveolar soft part sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukaihara K, Tanabe Y, Kubota D, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Hosoya M, Sato S,Kobayashi E, Okubo T, Kohsaka S, Saito T, Kaneko K, Suehara Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(9) 号: 9 ページ: 0185321-0185321
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185321
  • 査読あり / オープンアクセス