重症インフルエンザの立体電顕画像による微細形態の観察と病理学的・分子生物学的解析

• 研究課題/領域番号: 17K08733
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 中島 典子 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (60333358)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インフルエンザ / 電子顕微鏡 / 剖検肺組織 / 微細構造 / びまん性肺胞傷害 / ARDS / インフルエンザウイルス / インフルエンザウイルス肺炎 / サイトカインストーム / 走査型顕微鏡 / 3次元再構築 / 微細形態 / 重症化因子 / 院外死亡

研究成果の概要

インフルエンザ関連死亡例の分子病理学的解析により、A/H1N1pdm09 亜型インフルエンザウイルス感染肺組織ではA/H3N2亜型と比較し、ウイルスゲノムが肺の末梢部位からも検出されること、びまん性肺胞傷害の肺病理像を呈することがあることがわかり、亜型により、重症化リスクが異なる可能性が示唆された。重症インフルエンザの病態において、単球マクロファージからインフルエンザウイルス抗原やゲノムが検出されても、ウイルス複製が起こっているか等については不明であったが、電子顕微鏡を用いた3D解析により、単球マクロファージと肺胞上皮細胞におけるウイルス粒子の局在や複製中間体構造の有無の相違が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

インフルエンザウイルスの亜型がインフルエンザ重症化因子の1つとして考えられるという結果は、インフルエンザで入院加療を要した際、亜型まで検査し、H1N1pdm亜型感染の場合は、呼吸器症状の増悪に対し、早めに治療を開始することで重症化を予防できる可能性を示している点で意義がある。電子顕微鏡を用いた新しい解析方法により、重症インフルエンザの肺組織において、ウイルス粒子がどのような細胞とどのようにかかわっているかを明らかにし、ウイルスの病態を明らかにすることができたことは学術的意義があると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Vietnam National Children Hospital(ベトナム)
• [国際共同研究] ベトナム国立小児病院(ベトナム)
• [国際共同研究] ベトナム国立小児病院(ベトナム)
• [国際共同研究] ベトナム国立小児病院(ベトナム)
• [雑誌論文] Next-Generation Sequencing Analysis of the Within-Host Genetic Diversity of Influenza A(H1N1)pdm09 Viruses in the Upper and Lower Respiratory Tracts of Patients with Severe Influenza (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ikuyo、Nguyen Binh Gia、Dao Co Xuan、Pham Thach The、Dang Tuan Quoc、Truong Phuong Thai、Do Thanh Van、Pham Thuy Thi Phuong、Fujisaki Seiichiro、Odagiri Takato、Hasegawa Hideki、Nakajima Noriko
  • 雑誌名: mSphere 巻: 6 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1128/msphere.01043-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Respiratory microbes detected in hospitalized adults with acute respiratory infections: associations between influenza A(H1N1)pdm09 virus and intensive care unit admission or fatal outcome in Vietnam (2015?2017) (2021)
  • 著者名/発表者名: Truong PT, Saito S, Takayama I, Furuya H, Nguyen BG, Do TV, Phan PT, Do CD, Dao CX, Pham TT, Dang TQ, Ngo CQ, Le NT, Bui VM, Le DT, Vu VTT, Pham TTP, Arashiro T, Kageyama T, Nakajima N
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 21 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12879-021-05988-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lung Pathology of Mutually Exclusive Co-infection with SARS-CoV-2 and Streptococcus pneumoniae (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Tetsuya、Nakajima Noriko、Sakurai Aki、Nakajima Masayuki、Sakurai Eiko、Sato Yuko、Takahashi Kenta、Kanno Takayuki、Kataoka Michiko、Katano Harutaka、Iwata Mitsunaga、Doi Yohei、Suzuki Tadaki
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 27 号: 3 ページ: 919-923
  • DOI: 10.3201/eid2703.204024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathologic and Immunohistochemical Findings from Autopsy of Patient with COVID-19, Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Adachi Takuya、Chong Ja-Mun、Nakajima Noriko、Sano Masahiro、Yamazaki Jun、Miyamoto Ippei、Nishioka Haruka、Akita Hidetaka、Sato Yuko、Kataoka Michiyo、Katano Harutaka、Tobiume Minoru、Sekizuka Tsuyoshi、Itokawa Kentaro、Kuroda Makoto、Suzuki Tadaki
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 26 号: 9 ページ: 2157-2161
  • DOI: 10.3201/eid2609.201353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Liver Failure Associated with Influenza A Virus Infection: an Autopsy Case Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Nonaka Keisuke、Matsuda Yoko、Kakizaki Mototsune、Takakuma Shoichiro、Hamamatsu Akihiko、Sakashita Yasuhiro、Matsubara Tomoyasu、Murayama Shigeo、Ishiwata Toshiyuki、Yamanaka Noriko、Itabashi Mitsuyo、Takei Takashi、Nakajima Noriko、Hasegawa Hideki、Arai Tomio
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 72 号: 5 ページ: 347-349
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2018.494
  • NAID: 130007709122
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serial Section Array Scanning Electron Microscopy Analysis of Cells from Lung Autopsy Specimens following Fatal A/H1N1 2009 Pandemic Influenza Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Michiyo、Ishida Kinji、Ogasawara Katsutoshi、Nozaki Takayuki、Satoh Yoh-Ichi、Sata Tetsutaro、Sato Yuko、Hasegawa Hideki、Nakajima Noriko
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 19
  • DOI: 10.1128/jvi.00644-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Glycolipid Adjuvant, 7DW8-5, Enhances the Protective Immune Response to the Current Split Influenza Vaccine in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Feng Huapeng、Nakajima Noriko、Wu Li、Yamashita Makoto、Lopes Tiago J. S.、Tsuji Moriya、Hasegawa Hideki、Watanabe Tokiko、Kawaoka Yoshihiro
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 10 ページ: 2157-2157
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.02157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influenza A variants with reduced susceptibility to baloxavir isolated from Japanese patients are fit and transmit through respiratory droplets (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai M、Yamashita M、Sakai-Tagawa Y、Iwatsuki-Horimoto Ki、Kiso M、Murakami J、Yasuhara A、Takada K、Ito M、Nakajima N、Takahashi K、Hasegawa H、Kawaoka Y, et al
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 5 号: 1 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0609-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 肺炎が原因で発症した急性呼吸促迫症候群の病原体と予後予測因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島典子
  • 雑誌名: 小児科 巻: 60 ページ: 1409-1418
• [雑誌論文] インフルエンザ、SARS, MERS (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島典子
  • 雑誌名: 病理と臨床 臨時増刊号 巻: 36 ページ: 324-330
• [学会発表] 重症呼吸器感染症の病理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島典子
  • 学会等名: 第108回日本病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] A型インフルエンザウイルス感染症に関連した急性肝不全の1剖検例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野中敬介、松田陽子、柿崎元恒、高熊将一朗、松原知康、村山繁雄、中島典子、長谷川秀樹、新井冨生
  • 学会等名: 第108回日本病理学会
• [学会発表] Three-dimensional ultrastructural analysis of cells from lung autopsy case of A/H1N1pdm09 influenza virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Michiyo Kataoka,Kinji lshida, Katsutoshi Ogasawara, Takayuki Nozaki, Yuko Sato, Hideki Hasegawa, Noriko Nakajima
  • 学会等名: 10th Edition of Options for the Control of Influenza
  • 国際学会
• [学会発表] The marmoset as an animal model of influenza (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Iwatsuki-Horimoto, Noriko Nakajima, Maki Kiso, Kenta Takahashi, Mutsumi Ito, Takashi Inoue, Machiko Horiuchi, Norio Okahara, Erika Sasaki, Hideki Hasegawa, Yoshihiro Kawaoka
  • 学会等名: 10th Edition of Options for the Control of Influenza
  • 国際学会
• [学会発表] Pathological findings of severe respiratory infections (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Nakajima
  • 学会等名: Pediatric Scientific Conference cerebrating the 50th Anniversary of Vietnam National Children’s Hospital
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 重症呼吸器ウイルス感染症の病理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島典子
  • 学会等名: 第108回日本病理学会
• [学会発表] A型インフルエンザウイルス感染症に関連した急性肝不全の1剖検例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野中敬介、松田陽子、柿崎 元恒、高熊将一朗、松原知康、村山繁雄、中島典子, 長谷川秀樹、新井冨生
  • 学会等名: 第108回日本病理学会
• [学会発表] マーモセットのインフルエンザ感染霊長類モデル動物としての検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩附研子、中島典子、木曽真紀、高橋健太、伊藤睦美、井上貴史、堀内真千子、岡原則夫、佐々木えりか、長谷川秀樹、河岡義裕
  • 学会等名: 第161回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 鳥インフルエンザA(H7N9)ウイルスの病原性における喫煙の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福山聡、趙東明、ジェイソン・シューメーカー、中島 典子、冨田有里子、前村忠、ティアゴ・ロペス、渡辺登喜子、長谷川秀樹、河岡義裕
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会
• [学会発表] パンデミックシーズン終息後のA/H1N1pdm09インフルエンザウイルス感染症の行政解剖例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林紀乃, 濱松晶彦, 中島典子, 長谷川秀樹, 菊地洋介, 朝倉久美子, 早川輝, 呂彩子, 高田綾, 齊藤一之
  • 学会等名: 第106回病理学会総会
• [学会発表] 季節性および鳥インフルエンザウイルス感染症の病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島典子
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Three-dimensional ultrastructural analysis of autopsy lung with A/H1N1pdm09 infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Michiyo Kataoka、 Kinji ishida、Katsutoshi Ogasawara、Takayuki Nozaki、Yuko Sato、Hideki Hasegawa, Noriko Nakajima
  • 学会等名: 第65回ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Severe lung injury associated with A/H1N1pdm09 infection in the post-pandemic season (2017)
  • 著者名/発表者名: Kino Hayashi, Noriko Nakajima, Sakurako Iwatate, Kumiko Asakura, and Akihiko Hamamatsu
  • 学会等名: National Association of Medical Examiners 2017 Annual Meeting
  • 国際学会