自己免疫性膵炎からの発癌責任分子の同定と病理診断への応用

• 研究課題/領域番号: 17K08738
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 上原 剛 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80402121)
• 研究分担者: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: メチル化特異的定量PCR法 / IgG4関連疾患 / メチル化アレイ解析 / 自己免疫性膵炎 / メチル化異常

研究成果の概要

自己免疫性膵炎（AIP）のメチル化異常についてイルミナ社のInfinium MethylationEPIC Kitを用いて全ゲノム網羅的なメチル化アレイ解析を行った。コントロール群に比べて、AIPでプロモータ領域が異常メチル化されている発癌に関与する遺伝子を複数選択し、再検証をメチル化特異的PCR法で行った。選択遺伝子のうちSKIはメチル化特異的PCR法でもメチル化異常を呈しており、AIPにおける発癌責任遺伝子である可能性が示唆された。IgG4関連胆管炎でも同様の結果を得た。網羅解析で得られた候補遺伝子の解析を臓器横断的に続ける予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4関連疾患の代表的疾患は、自己免疫性膵炎(AIP)であるが、これらIgG4 関連疾患がもたらす発癌リスクについては殆ど検討がされていない。慢性胃炎や炎症性腸疾患など多くの炎症性疾患は発癌と関与しており、その原因はメチル化異常が関与している。そこでAIPが、がん関連遺伝子のメチル化異常を誘発し、発癌に関与するという仮説を立て、病理学的、分子生物学的視点から検証した。AIPにもがん関連遺伝子に特異的なメチル化異常が見出され、他の炎症性疾患と同様に発癌リスクがあることを証明したことは学術的意義がある。またIgG4関連疾患患者に対して発癌リスクを啓蒙し予防していく根拠となり社会的意義もある。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of a novel serum IgG4 assay and determination of reference interval for the Japanese population. (2020)
  • 著者名/発表者名: Usami Yoko, Ichihara Kiyoshi, Uehara Takashi, Sugano Mitsutoshi, Ishimine Nau, Kawasaki Kenji, Yamauchi Kazuyoshi, Hamano Hideaki, Honda Takayuki
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 501 ページ: 136-141
  • DOI: 10.1016/j.cca.2019.10.032
  • NAID: 120007127695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the chemokine profiles in the bronchoalveolar lavage fluid between IgG4-related respiratory disease and sarcoidosis: CC-chemokine ligand 1 might be involved in the pathogenesis of sarcoidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Yasuo M, Komatsu M, Ushiki A, Hamano H, Hori A, Nakajima T, Uehara T, Fujinaga Y, Matsui S, Hanaoka M.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 120 ページ: 125-129
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter hypomethylation of SKI in autoimmune pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa Y, Uehara T, Matsuda K, Kobayashi Y, Nakajima T, Hamano H, Kawa S, Higuchi K, Hosaka N, Shiozawa S, Ishigame H, Nakamura T, Maruyama Y, Nakazawa K, Nakaguro M, Sano K, Ota H.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract. 巻: 214 号: 4 ページ: 492-497
  • DOI: 10.1016/j.prp.2018.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【肝胆膵疾患のエピジェネティクスを学ぶ】 膵疾患のエピジェネティクス 自己免疫性膵炎における癌抑制遺伝子のメチル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上原剛, 衣川康弘
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 巻: 76 ページ: 933-937
• [雑誌論文] Immunoglobulin G4-related dacyroadenitis presenting as bilateral chorioretinal folds from severely enlarged lacrimal glands (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa T, Hamano H, Muraki T, Uehara T, Masuo S, Murata T
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol Case Rep 巻: 9 ページ: 88-92
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2018.01.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation of Tumor Suppressor Genes in Autoimmune Pancreatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa Y, Uehara T, Sano K, Matsuda K, Maruyama Y, Kobayashi Y, Nakajima T, Hamano H, Kawa S, Higuchi K, Hosaka N, Shiozawa S, Ishigame H, Ota H.
  • 雑誌名: pancreas 巻: 46 号: 5 ページ: 614-618
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000804
  • 査読あり
• [学会発表] Difference in IgG4-RD cut-off values between three reagents (2019)
  • 著者名/発表者名: Usami Y. Uehara T
  • 学会等名: American Pancreatic Association (APA) Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の診断と検査 －汎用自動分析装置用試薬開発への挑戦－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 上原剛
  • 学会等名: 「免疫血清研修会 免疫セミナーin代々木」第26回免疫血清検査合同研修会
• [学会発表] IgG4関連疾患とIgG4汎用機測定試薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上原剛
  • 学会等名: 2019年度日臨技 首都圏支部・関甲信支部 医学検査学会(第56回)
• [学会発表] 2社のIgG4測定試薬の比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美 陽子, 菅野 光俊, 照内 友也, 石嶺 南生, 川崎 健治, 上原 剛, 浜野 英明, 本田 孝行
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会
• [学会発表] IgG4測定試薬「N-アッセイLA IgG4ニットーボー」の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美 陽子, 菅野 光俊, 照内 友也, 石嶺 南生, 川崎 健治, 上原 剛, 浜野 英明, 本田 孝行
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会
• [学会発表] IgG4関連疾患の診断と検査 国内初の汎用自動分析装置用試薬の開発まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 上原剛
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会
• [学会発表] サルコイドーシスのBAL液中各種メディエーターの解析 IgG4関連吸器疾患との比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 洋, 安尾 将法, 小松 雅宙, 曽根原 圭, 市山 崇史, 立石 一成, 牛木 淳人, 漆畑 一寿, 花岡 正幸, 川上 聡, 堀 敦詞, 上原 剛, 浜野 英明, 川 茂幸, 松井 祥子
  • 学会等名: 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会
• [学会発表] 限局型自己免疫性膵炎の膵切除を回避する為に 自験3切除例から学んだ事 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 翔平, 倉石 康弘, 芦原 典宏, 小澤 真希子, 中村 晃, 渡邊 貴之, 伊藤 哲也, 村木 崇, 上原 剛, 濱野 英明, 川 茂幸
  • 学会等名: 日本消化器病学会
• [学会発表] IgG4関連疾患 - 自己免疫性膵炎を中心に - (2018)
  • 著者名/発表者名: 上原剛
  • 学会等名: 日本消化器病学会甲信越支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 多発脳神経麻痺を呈したIgG4関連肥厚性硬膜炎の1剖検例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 翔太, 玉田 恒, 佐藤 碧, 神宮 邦彦, 大月 聡明, 草間 由紀子, 上原 剛, 太田 浩良, 山田 光則, 本田 孝行
  • 学会等名: 日本病理学会 第63回秋期特別総会