| 研究課題/領域番号 |
17K08771
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
宮澤 啓介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50209897)
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| 研究分担者 |
平本 正樹 東京医科大学, 医学部, 准教授 (70297828)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / オートファジー / プロテアソーム / アグリソーム / 小胞体ストレス / マクロライド系抗生剤 / アポトーシス / ボルテゾミブ / 腫瘍 |
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| 研究成果の概要 |
FGビーズを用いたアフィニテイー精製により、アジスロマイシンのオートファジー阻害活性における標的分子Protein-Xの同定に成功した。マクロライドによるオートファジー阻害とプロテアソーム阻害剤に加えて、HDAC6阻害作用を有するSAHAの３剤を組み合わせることで、ERストレス負荷が最大レベルに達し、かつ、強力な骨髄腫細胞株な殺細胞効果が誘導された。以上より、オートファジー、プロテアソームとアグリソーム形成の三者間の細胞内ネットワークの存在が示唆され、既存薬を用いて、このネットワーク間の連携を計画的に遮断することで、ERストレス負荷を介した効率的な骨髄腫細胞死が誘導されることが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
細胞内の二大タンパク質分解機構であるユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系に加えてアグリソーム形成が、不良タンパク質処理に協同して機能しているとを明らかにした。また、この相互作用を既存薬を用いて計画的に阻害することで、小胞体ストレス負荷を介した強力なアポトーシス誘導を腫瘍細胞に惹起できることを明らかにした。
これより難治性骨髄腫に対する「小胞体ストレス療法」という、新規治療概念を提唱することができた。
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