CD157のマクロファージ系細胞機能と関節リウマチモデルの初期病態における役割

• 研究課題/領域番号: 17K08798
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 石原 克彦 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10263245)
• 研究分担者: 矢作 綾野 川崎医科大学, 医学部, 助教 (10584873) ; 井関 將典 川崎医科大学, 医学部, 講師 (30532353)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 結核 / 単球・マクロファージ / Toll様受容体2 / 活性酸素 / 関節リウマチ / IL-6/gp130/STAT3 / 滑膜細胞 / 線維化 / preclinical phase / 滑膜炎 / マクロファージ / 末梢血単球亜集団 / IL-6/gp130 / 血管新生 / 可溶性BST-1 / ROS産生 / TLR2 / Bst1-flox / gp130 / 骨髄系細胞特異的BST-1欠損 / BST-1 / CD157 / gp130F759 / マクロファージ様滑膜細胞 / 単球・マクロファージ亜集団 / CX3CR1 / CD157レポーターマウス / ADPリボシルシクラーゼ / BST-1/CD157 / CD38 / 関節リウマチモデル / 滑膜

研究成果の概要

結核患者の血清と肺肉芽腫でBST-1/CD157の産生亢進を発見したChen博士らとの共同研究により、Bst1欠損マウスの結核感染抵抗性が低下すること、Bst1欠損マクロファージにおいて結核菌固有の構造を認識するToll様受容体2からPKCゼータを介して活性酸素産生に至る信号伝達が障害されていることを明らかにした。関節リウマチマウスモデルgp130F759の関節炎初期にCX3CR1陽性マクロファージ様滑膜細胞亜集団の増加と末梢血中のCX3CR1陽性単球亜集団の減少を認めた。Bst1欠損gp130F759では滑膜組織における線維化が軽減していた。BST-1の生理的・病理学的機能が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BST-1(Bone marrow stromal cell antigen-1)/ CD157は関節リウマチ由来骨髄間質細胞に高発現するGPIアンカー型細胞膜外酵素(ADPリボシルシクラーゼ)であり、腸管-神経-免疫系の機能を制御する多機能分子である。ヒトとマウスで共通してBST-1を表面発現する細胞である単球・マクロファージ系に注目して、生体レベルでBST-1の機能解析を進めた結果、世界的に重要な感染症である結核に対する感染抵抗性促進機能、頻度の高い自己免疫疾患である関節リウマチのマウスモデルにおける線維化促進機能を明らかにしたことは、両疾患の治療法開発に有用な基盤的知見を提供する。

研究成果

• [国際共同研究] Buck Institute(米国)
• [国際共同研究] Shenzhen University School of Medicine/Shanghai Jiao Tong University/CAMS and Peking Union Med College(中国)
• [国際共同研究] University of Leicester(英国)
• [国際共同研究] Virginia Univ./Trudeau Institute(米国)
• [国際共同研究] Shenzhen-HongKong Institute(中国)
• [国際共同研究] ヴァージニア大学(米国)
• [雑誌論文] Distinct physical condition and social behavior phenotypes of CD157 and CD38 knockout mice during aging. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Maria Gerasimenko; Olga Lopatina; Anna A. Shabalova; Stanislav M. Cherepanov; Alla B. Salmina; Shigeru Yokoyama; Hisanori Goto; Hiroshi Okamoto; Yasuhiko Yamamoto; Katsuhiko Ishihara; Haruhiro Higashida.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(12) 号: 8 ページ: 4169-4169
  • DOI: 10.3390/ijms22084169
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Covarrubias AJ, Kale A, Perrone R, Lopez-Dominguez JA, Pisco AO, Kasler HG, Schmidt MS, Heckenbach I, Kwok R, Wiley CD, Wong HS, Gibbs E, Iyer SS, Basisty N, Wu Q, Kim IJ, Silva E, Vitangcol K, Shin KO, Lee YM, Riley R, Ben-Sahra I, Ott M, Ishihara K, Quake SR, Newman J, Brenner C, Campisi J, Verdin E. et al
  • 雑誌名: Nat Metab 巻: 2 号: 11 ページ: 1265-1283
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00305-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD157 Confers Host Resistance to Mycobacterium tuberculosis via TLR2-CD157-PKCzeta-Induced Reactive Oxygen Species Production (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang Qianting、Liao Mingfeng、Wang Wenfei、Zhang Mingxia、Chen Qi、Guo Jiubiao、Peng Bin、Huang Jian、Liu Haiying、Yahagi Ayano、Xu Xingzhi、Ishihara Katsuhiko、Cooper Andrea、Chen Xinchun、Cai Yi
  • 雑誌名: mBio 巻: 10 号: 4
  • DOI: 10.1128/mbio.01949-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-6-PAD4 axis in the earliest phase of arthritis in knock-in gp130F759 mice, a model for rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yahagi Ayano、Saika Taro、Hirano Hiroyasu、Takai-Imamura Miwa、Tsuji Fumio、Aono Hiroyuki、Iseki Masanori、Morita Yoshitaka、Igarashi Hideya、Saeki Yukihiko、Ishihara Katsuhiko
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 5 号: 2 ページ: e000853-e000853
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2018-000853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD157 Marks Tissue-Resident Endothelial Stem Cells with Homeostatic and Regenerative Properties. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Naito H, Suehiro JI, Lin Y, Kawaji H, Iba T, Kouno T, Ishikawa-Kato S, Furuno M, Takara K, Muramatsu F, Weizhen J, Kidoya H, Ishihara K, Hayashizaki Y, Nishida K, Yoder MC, Takakura N.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 22 号: 3 ページ: 348-397
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selegiline Ameliorates Depression-Like Behavior in Mice Lacking the CD157/BST1 Gene, a Risk Factor for Parkinson’s Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai, S., Yoshiara, T., Lopatina, O., Ishihara, K. and Higashida, H.
  • 雑誌名: Frontiers in Behavioral Neuroscience 巻: 印刷中
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2017.00075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Communication impairment in ultrasonic vocal repertoire during the suckling period of Cd157 knockout mice: transient improvement by oxytocin, (2017)
  • 著者名/発表者名: Olga Lopatina, Kazumi Furuhara, Katsuhiko Ishihara, Alla B. Salmina, Haruhiro Higashida.
  • 雑誌名: Front. Neurosci. 巻: -
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00266
  • NAID: 120006343974
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Lack of bone marrow stromal cell antigen-1 (BST-1)/CD157 ameliorated colitis induced by dextran sodium sulfate (DSS) (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Ishihara , Ayano Yahagi , Masanori Iseki , Ryo Katsumata , Akiko Shiotani
  • 学会等名: Virtual Immunology 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチモデルgp130F759の最初期滑膜細胞におけるシングルセルRNA-seq解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢作 綾野、井関 將典、石原 克彦
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] BST-1/CD157の欠損による滑膜線維芽細胞のIL-6産生低下により、GP130F759の関節炎における線維化が軽減した。 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石原 克彦, 矢作 綾野, 井関 將典
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] BST-1/CD157はDSS誘発性大腸炎における腸上皮の傷害を促進させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 矢作 綾野、井関 將典、石原 克彦
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 関節リウマチモデルgp130F759の最初期病変におけるIL-6-PAD4連関 -滑膜線維芽細胞と好中球の相互作用- (2020)
  • 著者名/発表者名: 矢作 綾野、井関 將典、石原 克彦
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] CX3CR1-eGFP+macrophage-like synoviocytes in gp130F759, a mouse model for rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayano Yahagi, Yujiro Yokoyama, Noritaka Tsunematsu, Masanori Iseki, Katsuhiko Ishihara.
  • 学会等名: The 26th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 国際学会
• [学会発表] Toll-like receptor-induced Ab production from marginal zone B cells is negatively regulated by ADP-ribosyl cyclase BST-1/CD157 (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Iseki, Ayano Yahagi, Katsuhiko Ishihara
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] IL-6-PAD4 axis: IL-6 dependent PAD4 production in neutrophils at the earliest phase of arthritis in gp130F759. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayano Yahagi, Taro Saika, Masanori Iseki, Katsuhiko Ishihara
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] A novel function of ADP-ribosyl cyclases to regulate the length of the small intestine revealed in CD38/CD157 double knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Ishihara, Ayano Yahagi, Masanori Iseki
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2018, 2018.5.4-8, Austin,Texas
  • 国際学会
• [学会発表] Elongation of the small intestine and enlargement of the mesenteric lymph nodes in Bst1Cd38 double knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Ishihara, Ayano Yahagi, Masanori Iseki
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Fukuoka
  • 国際学会
• [学会発表] Deletion of padi4 exacerbated the arthritis in gp130F759. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayano Yahagi, Masanori Iseki, Kazuhiko Yamamoto, Katsuhiko Ishihara
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Fukuoka
  • 国際学会
• [学会発表] BST-1/CD157 negatively regulates marginal zone B cell survival and Ab production induced with Toll-like receptor stimulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Masanori Iseki, Ayano Yahagi, Katsuhiko Ishihara
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology, Fukuoka
  • 国際学会
• [学会発表] Bone Marrow Stromal Cell Antigen-1 Identified by RNA-Seq and ChIP-Seq Is important for Inducing Renal Ischemia-Reperfusion Injury and Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Tsuyoshi, Huang Liping, Rosin Diane L.,Ishihara Katsuhiko, Wada Youichiro, Okusa Mark D.
  • 学会等名: Kidney week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] BST-1/CD157 on B cells negatively regulates Toll-like receptor signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanori Iseki, Ayano Yahagi, Katsuhiko Ishihara
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチモデルgp130F759の初期病態において関節のPadi4遺伝子が増強する (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作 綾野, 石原 克彦
  • 学会等名: 第28回 日本生体防御学会学術総会
• [備考] 川崎医科大学 免疫学教室
  • URL: https://m.kawasaki-m.ac.jp/classroom/course.php?id=208