大腸菌を中心とした腸内細菌のコリバクチン産生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08841
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 日本獣医生命科学大学
• 研究代表者: 吉川 悠子 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 講師 (00580523)
• 研究分担者: 三好 規之 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 准教授 (70438191)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: コリバクチン / 大腸菌 / 腸内細菌

研究成果の概要

一部の大腸菌などから分泌される遺伝毒性物質コリバクチンが、大腸発がんに関与する可能性について調査した。大腸がん患者34名から分離した大腸菌729株について、コリバクチン生合成遺伝子の有無を調べた結果、11名から450株のコリバクチン産生菌(clb+)を得た。腫瘍部位におけるclb+株の出現率(72.7%, 327/450)は、非腫瘍部位における出現率(44.1%, 123/279)よりも有意に高く、腫瘍部位にclb+株の集積が起きていることが分かった。さらに、clb+株の遺伝子発現解析などにより、コリバクチン産生機構と大腸発がんに関する基礎的な知見を収集することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ここ数年、大腸がんの罹患率は部位別の上位を占め、さらに他のがんと比較すると増加が著しい。腫瘍部位におけるコリバクチン産生菌の優占化および大腸がんや炎症性腸疾患の患者におけるコリバクチン産生菌の高い検出率から、大腸におけるコリバクチンの産生増加が、大腸がんの発生に関連するリスクファクターの1つであることが推測される。それゆえ、本研究の成果はコリバクチン産生菌の大腸粘膜上皮への局所的な集積を防ぐ腸内環境の是正方法やコリバクチン産生の制御法の開発へとつながり、さらにはコリバクチンを精度の高い大腸がんのリスクマーカーとして確立できれば、優れたがんの一次予防戦略と成り得る。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of Colibactin-Producing <i>Escherichia coli</i> Isolated from Japanese Patients with Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Yuko、Tsunematsu Yuta、Matsuzaki Nobuo、Hirayama Yuichiro、Higashiguchi Fumi、Sato Michio、Iwashita Yuji、Miyoshi Noriyuki、Mutoh Michihiro、Ishikawa Hideki、Sugimura Haruhiko、Wakabayashi Keiji、Watanabe Kenji
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 73 号: 6 ページ: 437-442
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.066
  • NAID: 130007942237
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2020-11-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique response characteristics in persistent strains of Listeria monocytogenes exposed to low pH. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshitsugu Ochiai, Yuko Yoshikawa, Mariko Mochizuki, Takashi Takano and Fukiko Ueda.
  • 雑誌名: Food Microbiology 巻: 86 ページ: 103312-103312
  • DOI: 10.1016/j.fm.2019.103312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular proliferation of Anaplasma phagocytophilum is promoted via modulation of endoplasmic reticulum stress signaling in host cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Sugimoto K, Ochiai Y, Ohashi N.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 64 号: 4 ページ: 70-279
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotyping of a gene cluster for production of colibactin and in vitro genotoxicity analysis of Escherichia coli strains obtained from the Japan Collection of Microorganisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Masanobu、Shimohara Chiaki、Oda Yoshimitsu、Hisatomi Yuuta、Tsunematsu Yuta、Sato Michio、Hirayama Yuichiro、Miyoshi Noriyuki、Iwashita Yuji、Yoshikawa Yuko、Sugimura Haruhiko、Mutoh Michihiro、Ishikawa Hideki、Wakabayashi Keiji、Yagi Takashi、Watanabe Kenji
  • 雑誌名: Genes and Environment 巻: 42 号: 1 ページ: 12-17
  • DOI: 10.1186/s41021-020-00149-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated levels of proinflammatory volatile metabolites in feces of high fat diet fed KK-Ay mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchikawa Misaki、Kato Mai、Nagata Akika、Sanada Shunsuke、Yoshikawa Yuto、Tsunematsu Yuta、Sato Michio、Suzuki Takuji、Hashidume Tsutomu、Watanabe Kenji、Yoshikawa Yuko、Miyoshi Noriyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5681-5681
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62541-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal microbial metabolite stercobilin involvement in the chronic inflammation of ob/ob mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanada Shunsuke、Suzuki Takuji、Nagata Akika、Hashidume Tsutomu、Yoshikawa Yuko、Miyoshi Noriyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 6479-6479
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63627-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wheat bran intake enhances the secretion of bacteria-binding IgA in a lumen of the intestinal tract by incrementing short chain fatty acid production through modulation of gut microbiota. (2020)
  • 著者名/発表者名: Konosuke Matsuzaki, Katsuki Iwai, Yuko Yoshikawa, Yuko Shimamura, Noriyuki Miyoshi, Shigeru Hiramoto, Kenichi Asada, Ryuuta Fukutomi, Hongru Su and Norio Ohashi
  • 雑誌名: Natural Product Communications 巻: 15 号: 4 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1177/1934578x20917791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variation of mitochondrial DNA in <i>Phalacrocorax carbo</i> in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshitsugu Ochiai, Yuko Yoshikawa, Takashi Takano, Makoto Mori, Ryo Hondo, Mariko Mochizuki, Fukiko Ueda.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 82 号: 6 ページ: 735-739
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0360
  • NAID: 130007855271
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity-Based Probe for Screening of High-Colibactin Producers from Clinical Samples (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Yuichiro、Tsunematsu Yuta、Yoshikawa Yuko、Tamafune Ryota、Matsuzaki Nobuo、Iwashita Yuji、Ohnishi Ippei、Tanioka Fumihiko、Sato Michio、Miyoshi Noriyuki、Mutoh Michihiro、Ishikawa Hideki、Sugimura Haruhiko、Wakabayashi Keiji、Watanabe Kenji
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 12 ページ: 4490-4494
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01345
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>In vitro</i> genotoxicity analyses of colibactin-producing <i>E. coli</i> isolated from a Japanese colorectal cancer patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Masanobu、Hisatomi Yuuta、Oda Yoshimitsu、Shimohara Chiaki、Tsunematsu Yuta、Sato Michio、Hirayama Yuichiro、Miyoshi Noriyuki、Iwashita Yuji、Yoshikawa Yuko、Sugimura Haruhiko、Mutoh Michihiro、Ishikawa Hideki、Wakabayashi Keiji、Yagi Takashi、Watanabe Kenji
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 44 号: 12 ページ: 871-876
  • DOI: 10.2131/jts.44.871
  • NAID: 130007759775
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequence-Based Characterization of <i>Listeria monocytogenes</i> Strains Isolated from Domestic Retail Meat in the Tokyo Metropolitan Area of Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, Y., Ochiai, Y., Mochizuki, M., Takano, T., Hondo, R., and Ueda, F.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 71 号: 5 ページ: 373-377
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2017.582
  • NAID: 130007485647
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2018-09-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Green soybean extract ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, Y., Murakami, T., Katayanagi, Y., Yasui, K., Ohgo, Y., Imai, S., and Ohashi, N.
  • 雑誌名: Natural Product Communications 巻: 13 ページ: 209-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of Streptococcus pneumoniae-targeted autophagy via pneumolysin, Golgi-resident Rab41, and Nedd4-1-mediated K63-linked ubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Matsuda R, Takada N, Tomokiyo M, Yamamoto S, Shizukusihi S, Yamaji T, Yoshikawa Y, Yoshida M, Tanida I, Koike M, Murai M, Morita H, Takeyama H, Ryo A, Guan JL, Yamamoto M, Inoue JI, Yanagawa T, Fukuda M, Kawabe H, Ohnishi M
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 巻: e12846 号: 8
  • DOI: 10.1111/cmi.12846
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of sanyaku and its constituent diosgenin on the fasted and postprandial hypertriacylglycerolemia in high fat diet-fed KK-Ay mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashidume, T., Sasaki, K., Hirata, J., Kato, M., Yoshikawa, Y., Iwasaki, Y., Arai, H., Miura, S., and Miyoshi, N.
  • 雑誌名: Journal of Agricultural and Food Chemistry 巻: 66 号: 38 ページ: 9968-9975
  • DOI: 10.1021/acs.jafc.8b03040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tomato saponin supplementation ameliorates the development of experimental arthritis by regulating inflammatory responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Katayanagi Y, Kamiya M, Yamamoto Y, Fukutomi R, Imai S, Miyoshi N, Ohashi N.
  • 雑誌名: J. Funct. Foods 巻: 49 ページ: 458-464
  • DOI: 10.1016/j.jff.2018.09.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Short-Term Intake of Wheat Bran with Different Particle Sizes on the Murine Intestinal Environment (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K., Yoshikawa, Y., Miyoshi, N., Fukutomi, R., Asada, K., and Ohashi, N.
  • 雑誌名: Food Science and Technology Research 巻: 23 号: 5 ページ: 733-742
  • DOI: 10.3136/fstr.23.733
  • NAID: 130006183136
  • ISSN: 1344-6606, 1881-3984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential transition of the injury phenotype, temperature-dependent survival and transcriptional response in Listeria monocytogenes following lethal H2O2 exposure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, Y., Yamada, F., Yoshikawa, Y., Mochizuki, M., Takano, T., Hondo, R., and Ueda, F.
  • 雑誌名: International Journal of Food Microbiology 巻: 259 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1016/j.ijfoodmicro.2017.08.001
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸がん患者から分離した遺伝毒性物質コリバクチン合成遺伝子陽性大腸菌の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉川悠子, 平山裕一郎, 松崎信生, 東口ふみ, 恒松雄太, 佐藤道大, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 武藤倫弘, 石川秀樹, 渡辺賢二
  • 学会等名: 第26回がん予防学会学術大会
• [学会発表] NASH‐肝発がんモデルマウスの糞便中揮発性化合物による発がんバイオマーカー探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤麻衣, 橋詰力, 庄司豊, 庄司（加藤）久美子, 五十嵐美樹, 早川清雄, 吉川悠子, 三好規之
  • 学会等名: 第26回がん予防学会学術大会
• [学会発表] 大腸発がんリスク因子コリバクチンの生産性を制御する要因の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 恒松雄太, 吉川悠子, 三好規之, 武藤倫弘, 山地太樹, 張萌琳, 岩崎基, 松田尚久, 細見晃司, 國澤純, 若林敬二, 石川秀樹, 渡辺賢二
  • 学会等名: 第26回がん予防学会学術大会
• [学会発表] 遺伝毒性物質コリバクチン生産菌の高感度多検体検出法の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤道大, 平山裕一郎, 恒松雄太, 東口ふみ, 吉川悠子, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 武藤倫弘, 石川秀樹, 渡辺賢二
  • 学会等名: 第26回がん予防学会学術大会
• [学会発表] 鶏肉からのCampylobacter属菌およびListeria属菌の分離状況(2) (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林清美, 吉川悠子, 高野貴士, 落合由嗣, 望月眞理子, 植田富貴子
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] Analysis of fecal gaseous metabolites in NASH-hepatocellular carcinoma model mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Mai, Hashidume Tsutomu, Shoji Yutaka, Shoji Kumiko, Igarashi Miki, Hayakawa Sumio, Yoshikawa Yuko, Miyoshi Noriyuki.
  • 学会等名: ICoFF2019
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸がん患者から分離された遺伝毒性物質コリバクチン陽性菌の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉川悠子, 恒松雄太, 松崎信生, 平山裕一郎, 佐藤道大, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦, 若林敬二, 渡辺賢二
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
• [学会発表] 高脂肪食を摂取したNASH‐肝発がんモデルマウス糞便中揮発性化合物の分析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤麻衣, 橋詰力, 庄司豊, 庄司（加藤）久美子, 五十嵐美樹, 早川清雄, 吉川悠子, 三好規之
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 大腸がんリスク因子物質コリバクチンの生産菌検出に関する化学的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平山裕一郎, 松崎信生, 玉舟亮太, 恒松雄太, 佐藤道大, 吉川悠子, 三好規之, 岩下雄二, 椙村春彦,若林敬二, 武藤倫弘, 石川秀樹, 渡辺賢二
  • 学会等名: 第25回がん予防学会学術大会
• [学会発表] 鶏肉からのCampylobacter属菌およびListeria属菌の分離状況 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林清美, 吉川悠子, 高野貴士, 落合由嗣, 望月眞理子, 植田富貴子
  • 学会等名: 第161 回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] Lipid A biosynthesis in E. coli cultured in metal-depletion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, S., Hashidume, T., Ishizuka, N., Hayashi, H., Kawarasaki, Y., Watanabe, K, Yoshikawa, Y., Miyoshi, N.
  • 学会等名: The 4th International Conference on Pharma-Food
• [学会発表] Assay for proinflammatory activity of structurally modified lipid A. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, S., Hashidume, T., Ishizuka, N., Hayashi, H., Kawarasaki, Y., Watanabe, K, Yoshikawa, Y., Miyoshi, N.
  • 学会等名: 第23回 静岡健康・長寿学術フォーラム
• [学会発表] 腸内細菌叢を起源とする遺伝毒性物質コリバクチンの科学分析手法の確立と日本人コホートにおける発がんとの関連性の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 恒松雄太、平山裕一郎、桝谷貴洋、松崎信生、佐藤道大、吉川悠子、三好規之、若林敬二、武藤倫弘、村上晴香、宮地元彦、石川秀樹、渡辺賢二
  • 学会等名: がん予防学術大会2017
• [学会発表] 食品から分離されたListeria monocytogenesのストレス抵抗性に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 落合由嗣、吉川悠子、山田文也、高野貴士、望月眞理子、本藤良、植田富貴子
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会