インフルエンザウイルスに対する万能抗体誘導B細胞の誘導・維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08856
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 新中須 亮 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (00451758)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 感染防御・制御 / 免疫 / メモリーB細胞 / 抗体 / B細胞 / ウイルス

研究成果の概要

本研究課題では、「生体ではなぜ稀にしかStem特異的(万能抗体誘導)メモリーB細胞が検出できないのか」という疑問についてアドレスし以下のことが明らかとなった。①stem特異的メモリーB細胞は生体内での維持能力が低い。②Treg細胞を欠失した環境ではstem特異的B細胞が活性化しやすい。③内因性T-betはstem特異的メモリーB細胞影響しない。以上の結果からstem特異的メモリーB細胞の前駆細胞が自己抗原反応性によるアナジー状態のため数が少ないことが推測された。現在は引き続き、クローニングしたstem特異的BCRの自己抗原への反応性について詳しく分析中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでインフルエンザHA Stem部位に対する万能抗体誘導能を保持するメモリーB細胞を持っているヒトが稀に存在し、パンデミックな感染に於いても抵抗性を示すことが示されてきた。ただ、ヒト材料を用いた研究ではこの細胞の誘導機序など根源的課題へのアプローチには限界があった。本研究課題で得られる結果は、これまで誰も解明できていない Stem部位特異的メモリー細胞誘導・維持機構を細胞レベル・分子レベルで明らかにするという基礎的理解として非常に価値の高いものであり、さらに、本研究により得られた知見は、今後効果的な抗インフルエンザ万能ワクチンが開発されていく上で世の中に貢献できるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Exposure of an occluded hemagglutinin epitope drives selection of a class of cross-protective influenza antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Nithichanon Arnone、Kuraoka Masayuki、Watanabe Akiko、Shinnakasu Ryo、Asanuma Hideki、Ainai Akira、Ohmi Yusuke、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J.、Hasegawa Hideki、Takeyama Haruko、Lertmemongkolchai Ganjana、Kurosaki Tomohiro、Ato Manabu、Kelsoe Garnett、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11821-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement for memory B-cell activation in protection from heterologous influenza virus reinfection (2019)
  • 著者名/発表者名: Leach Sarah、Shinnakasu Ryo、Adachi Yu、Momota Masatoshi、Makino-Okamura Chieko、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J、Fukuyama Hidehiro、Takahashi Yoshimasa、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 12 ページ: 771-779
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional clustering of B cell receptors using sequence and structural features (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Zichang、Li Songling、Rozewicki John、Yamashita Kazuo、Teraguchi Shunsuke、Inoue Takeshi、Shinnakasu Ryo、Leach Sarah、Kurosaki Tomohiro、Standley Daron M.
  • 雑誌名: Molecular Systems Design & Engineering 巻: 4 号: 4 ページ: 769-778
  • DOI: 10.1039/c9me00021f
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KLRG1+ effector CD8+ T cells lose KLRG1, differentiate into all memory T cell lineages, and convey enhanced protective immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Dietmar Herndler-Brandstetter, Harumichi Ishigame, Ryo Shinnakasu, Valerie Plajer, Carmen Stecher, Jun Zhao, Melanie Lietzenmayer, Lina Kroehling, Akiko Takumi, Kohei Kometani, Takeshi Inoue, Yuval Kluger, Susan M. Kaech, Tomohiro Kurosaki, Takaharu Okada & Richard A. Flavell
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48(4) 号: 4 ページ: 716-729
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of memory B cells and their reactivation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Moran I, Shinnakasu R, Phan TG, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 283(1) 号: 1 ページ: 138-149
  • DOI: 10.1111/imr.12640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor Foxo1 controls germinal center B cell proliferation in response to T cell help. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Shinnakasu R, Ise W, Kawai C, Egawa T, Kurosaki T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 号: 4 ページ: 1181-1198
  • DOI: 10.1084/jem.20161263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of memory B and plasma cell differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu R, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Immunol. 巻: 45 ページ: 126-131
  • DOI: 10.1016/j.coi.2017.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり