低分子化合物を用いたデングウイルス複製機構の解析

• 研究課題/領域番号: 17K08870
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 神奈川県衛生研究所 (2018-2020); 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2017)
• 研究代表者: 日紫喜 隆行 神奈川県衛生研究所, 微生物部, 主任研究員 (30535761)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: デングウイルス / ジカウイルス / 抗ウイルス化合物 / ウイルス複製機構 / ケミカルバイオロジー / 複製機構

研究成果の概要

デングウイルスは蚊によって媒介されデング熱やデング出血熱を引き起こす。東南アジアや中南米などの熱帯地域で大きな流行を繰り返しているが、未だに効果的な治療薬はなく新規開発は重要な課題とされている。本研究ではデングウイルス複製制御機構を解析し、新規抗ウイルス剤開発に繋がる基盤情報を得ることを目的とした。感染性デングウイルスおよびレプリコン細胞を用いた解析の結果、複数個の候補化合物が抗ウイルス活性を有することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗ウイルス化合物の同定と分子作用機序の解明は、デングウイルス生活環の新たな側面を明らかにするだけでなく、他のウイルス複製機構の解明、さらには宿主細胞の理解への波及効果をもたらす事が予想される。またそれらの知見は、新たな創薬標的分子を見いだすことに繋がり、より効率的な抗ウイルス剤開発への応用が期待される。さらに今回同定した抗ウイルス化合物のなかには承認薬も含まれている事から、ドラッグリポジショニングによる新薬開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingomyelin Is Essential for the Structure and Function of the Double-Membrane Vesicles in Hepatitis C Virus RNA Replication Factories (2020)
  • 著者名/発表者名: Gewaid H, Aoyagi H, Arita M, Watashi K, Suzuki R, Sakai S, Kumagai K, Yamaji T, Fukasawa M, Kato F, Hishiki T, Mimata A, Sakamaki Y, Ichinose S, Hanada K, Muramatsu M, Wakita T, Aizaki H.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 94 号: 23
  • DOI: 10.1128/jvi.01080-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral activities of mycophenolic acid and IMD‐0354 against SARS‐CoV‐2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Fumihiro、Matsuyama Shutoku、Kawase Miyuki、Hishiki Takayuki、Katoh Hiroshi、Takeda Makoto
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 64 号: 9 ページ: 635-639
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of inhibitors of dengue viral replication using replicon cells expressing secretory luciferase (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Fumihiro、Nio Yasunori、Yagasaki Kazumi、Suzuki Rieko、Hijikata Makoto、Miura Tomoyuki、Miyazaki Isao、Tajima Shigeru、Lim Chang-Kweng、Saijo Masayuki、Takasaki Tomohiko、Hishiki Takayuki
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 172 ページ: 104643-104643
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2019.104643
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel imidazole nucleosides as potential anti-dengue virus agents (2019)
  • 著者名/発表者名: Okano Yuki、Saito-Tarashima Noriko、Kurosawa Madoka、Iwabu Ai、Ota Masashi、Watanabe Tadashi、Kato Fumihiro、Hishiki Takayuki、Fujimuro Masahiro、Minakawa Noriaki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 11 ページ: 2181-2186
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basal expression of interferon regulatory factor 1 drives intrinsic hepatocyte resistance to multiple RNA viruses (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamane D, Feng H, Rivera-Serrano EE, Selitsky SR, Hirai-Yuki A, Das A, McKnight KL, Misumi I, Hensley L, Lovell W, González-López O, Suzuki R, Matsuda M, Nakanishi H, Ohto-Nakanishi T, Hishiki T, Wauthier E, Oikawa T, Morita K, Reid LM, Sethupathy P, Kohara M, Whitmire JK, Lemon SM
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1096-1104
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0425-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stearoyl-CoA desaturase-1 is required for flavivirus RNA replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishiki Takayuki、Kato Fumihiro、Nio Yasunori、Watanabe Satoru、Wen Tan Nicole Wei、Yamane Daisuke、Miyazaki Yasuyuki、Lin Chun-Chieh、Suzuki Rieko、Tajima Shigeru、Lim Chang-Kweng、Saijo Masayuki、Hijikata Makoto、Vasudevan Subhash G.、Takasaki Tomohiko
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 165 ページ: 42-46
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2019.03.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Apolipoprotein E is an HIV-1-inducible inhibitor of viral production and infectivity in macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Siddiqui Rokeya、Suzu Shinya、Ueno Mikinori、Nasser Hesham、Koba Ryota、Bhuyan Farzana、Noyori Osamu、Hamidi Sofiane、Sheng Guojun、Yasuda-Inoue Mariko、Hishiki Takayuki、Sukegawa Sayaka、Miyagi Eri、Strebel Klaus、Matsushita Shuzo、Shimotohno Kunitada、Ariumi Yasuo
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14 号: 11 ページ: 1007372-1007372
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1007372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An estrogen antagonist, cyclofenil, has anti-dengue-virus activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohma Daiki、Tajima Shigeru、Kato Fumihiro、Sato Hirotaka、Kakisaka Michinori、Hishiki Takayuki、Kataoka Michiyo、Takeyama Haruko、Lim Chang-Kweng、Aida Yoko、Saijo Masayuki
  • 雑誌名: Archives of Virology 巻: 164 号: 1 ページ: 225-234
  • DOI: 10.1007/s00705-018-4079-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple antiviral activities of the antimalarial and anti-hepatitis C drug candidates N-89 and N-251 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda Youki、Gu Weilin、Dansako Hiromichi、Kim Hye-Sook、Yoshizaki Sayaka、Okumura Nobuaki、Ishikawa Tomohiro、Nishitsuji Hironori、Kato Fumihiro、Hishiki Takayuki、Satoh Shinya、Ishii Koji、Masuda Michiaki、Shimotohno Kunitada、Ikeda Masanori、Kato Nobuyuki
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 15 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.05.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Macaca radiata as a non-human primate model of Dengue virus infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Fumihiro, Ishida Yuki, Kawakami Akihiko, Takasaki Tomohiko, Saijo Masayuki, Miura Tomoyuki, Hishiki Takayuki.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 3421-3421
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21582-9
  • NAID: 120006523833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hirsutine, an Indole Alkaloid of Uncaria rhynchophylla, Inhibits Late Step in Dengue Virus Lifecycle (2017)
  • 著者名/発表者名: Hishiki Takayuki、Kato Fumihiro、Tajima Shigeru、Toume Kazufumi、Umezaki Masahito、Takasaki Tomohiko、Miura Tomoyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8 ページ: 1674-1674
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.01674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of zika virus replicon cells expressing secretory luciferase (2019)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、鈴木理恵子、田島茂、林昌宏、西條政幸、高崎智彦
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 分泌型ルシフェラーゼを有するジカウイルス一過性レプリコンの構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、田島茂、林昌宏、西條政幸、高崎智彦
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 不飽和脂肪酸合成酵素阻害剤によるデングウイルス複製抑制機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、仁尾泰徳、宮崎恭行、田島茂、土方誠、高崎智彦
  • 学会等名: 第65回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] デングウイルス感染症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行
  • 学会等名: 第160回 日本獣医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of dengue virus replicon cells expressing secretory luciferase (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hishiki, Fumihiro Kato, Shigeru Tajima, Tomohiko Takasaki
  • 学会等名: 2nd International Meeting on Arboviruses and their Vectors
  • 国際学会
• [学会発表] 分泌型ルシフェラーゼ発現レプリコン細胞を用いた抗デングウイルス化合物の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、加藤文博、田島茂、高崎智彦
  • 学会等名: 第52回 日本脳炎ウイルス生態学研究会