EAF2による自己反応性胚中心B細胞の除去機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08878
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 王 継揚 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特任講師 (80231041)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アポトーシス / 胚中心B細胞 / 転写伸長因子 / 転写伸張因子 / 液性免疫 / 自己抗体

研究成果の概要

胚中心B細胞のアポトーシス制御因子として、これまでにBCL-2やFASなどの分子が知られているが、本研究では新たに転写伸長関連因子EAF2が胚中心B細胞のアポトーシスを促進することを明らかにした。EAF2欠損マウスでは、自己抗体の産生が誘発され、コラーゲン誘導性関節炎が重症化した。RNAシーケンスの結果、EAF2が抗アポトーシス因子Bcl-2の発現を抑制し、逆にアポトーシス誘発因子Bbc3/Pumaの発現を促進することも明らかになった。これらの結果から、EAF2が自己反応性胚中心B細胞を除去することにより自己免疫疾患を抑制することが解明された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、胚中心B細胞のアポトーシスを制御する新たな因子が発見された。BCL-2やFASなどの従来知られているアポトーシス制御分子と異なり、本研究で発見されたEAF2は胚中心B細胞に特異的に発現し、自己反応性B細胞の除去と自己免疫疾患の抑制に特化した機能を有する点に独創性がある。本研究により、新たなB細胞免疫寛容機構が提示できた。また、本研究は遺伝子改変マウスを中心に進められたが、今後、ヒト胚中心B細胞のアポトーシス制御において、EAF2が同様な機能を発揮することが判明すれば、ヒト自己免疫疾患の発症、診断および治療の手掛かりとなりうるので、社会的意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Effective and safe treatment of a novel IL2RA deficiency with rapamycin (2020)
  • 著者名/発表者名: Lai Nannan、Liu Luyao、Lin Li、Cui Chaoqun、Wang Ying、Min Qing、Xiong Ermeng、Wang Wenjie、Ying Wenjing、Zhou Qinhua、Hou Jia、Sun Jinqiao、Wang Ji-Yang、Wang Xiaochuan
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 巻: 8 号: 3 ページ: 1132-1135.e4
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2019.09.027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles of BCNP1 in B-cell development and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hong Rongjian、Lai Nannan、Xiong Ermeng、Ouchida Rika、Sun Jiping、Zhou Yang、Tang Yue、Hikida Masaki、Tsubata Takeshi、Tagawa Masatoshi、Wang Yanqing、Wang Ji-Yang
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 1 ページ: 17-26
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz055
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MZB1 promotes the secretion of J-chain?containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Xiong Ermeng、Li Yingqian、Min Qing、Cui Chaoqun、Liu Jun、Hong Rongjian、Lai Nannan、Wang Ying、Sun Jiping、Matsumoto Ryohtaroh、Takahashi Daisuke、Hase Koji、Shinkura Reiko、Tsubata Takeshi、Wang Ji-Yang
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 27 ページ: 13480-13489
  • DOI: 10.1073/pnas.1904204116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The B cell novel protein 1 (BCNP1) regulates BCR signaling and B cell apoptosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hong Rongjian、Lai Nannan、Ouchida Rika、Xiong Ermeng、Zhou Yang、Min Qing、Liu Jun、Tang Yue、Hikida Masaki、Tsubata Takeshi、Wang Yanqing、Wang Ji‐Yang
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 6 ページ: 911-917
  • DOI: 10.1002/eji.201847985
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Essential Role of NADPH Oxidase?Dependent Production of Reactive Oxygen Species in Maintenance of Sustained B Cell Receptor Signaling and B Cell Proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Feng Yang-Yang、Tang Miao、Suzuki Mitsuhiro、Gunasekara Chinthika、Anbe Yuki、Hiraoka Yuichi、Liu Jun、Grasberger Helmut、Ohkita Mamoru、Matsumura Yasuo、Wang Ji-Yang、Tsubata Takeshi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 202 号: 9 ページ: 2546-2557
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800443
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A tetrameric form of CD40 ligand with potent biological activities in both mouse and human primary B cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Lai Nannan、Min Qing、Xiong Ermeng、Liu Jun、Zhang Lumin、Yasuda Shoya、Wang Ji-Yang
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 105 ページ: 173-180
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2018.11.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] MZB1 promotes the secretion of J chain-containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Xiong, E., Li, Y., Min, Q., Cui, C., Liu, J., Hong, R., Lai, N., Wang, Y., Sun, J., Matsumoto, R., Takahashi, D., Hase, K., Shinkura, R., Tsubata, T. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The B cell novel protein 1 regulates BCR signaling and B cell apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hong, R., Lai, N., Ouchida, R., Xiong, E., Zhou, Y., Hikida, M., Tsubata, T., Wang Y.Q. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of the IgM Fc receptor in immunity and tolerance (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu, J., Wang, Y., Xiong, E., Hong, R., Ohno, H. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 10 ページ: 529-529
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00529
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A tetrameric form of CD40 ligand with potent biological activities in both mouse and human primary B cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Lai, N., Min, Q., Xiong, E., Liu, J., Zhang, L., Yasuda, S. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 巻: 105 ページ: 173-180
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TLR2 Promotes Glioma Immune Evasion by Downregulating MHC Class II Molecules in Microglia (2018)
  • 著者名/発表者名: Qian, J., Luo, F., Yang, J., Liu, J., Liu, R., Wang, L., Wang, C., Deng, Y., Lu, Z., Wang, Y., Lu, M., Wang, J.-Y. and Chu, Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 6 号: 10 ページ: 1220-1233
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kelch-like protein 14 promotes B-1a but suppresses B-1b cell development (2018)
  • 著者名/発表者名: Li, S., Liu, J., Min, Q., Ikawa, T., Yasuda, S., Yang, Y., Wang, Y.-Q., Tsubata, T., Zhao, Y. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 30 号: 7 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FcµR promotes the survival and activation of marginal zone B cells and protects mice against bacterial sepsis (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu, J., Zhu, H., Qian, J., Xiong, E., Zhang, L., Chu, Y., Kubagawa, H., Tsubata, T. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 160-160
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00160
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kelch-like protein 14 promotes B-1a but suppresses B-1b cell development (2018)
  • 著者名/発表者名: Li, S., Liu, J., Min, Q., Ikawa, T., Yasuda, S., Yang, Y., Wang, Y., Tsubata, T., Zhao, Y. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficient induction of Ig gene hypermutation in ex vivo-activated primary B cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu, J., Xiong, E., Zhu, H., Mori, H., Yasuda, S., Kinoshita, K., Tsubata, T. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 199 号: 9 ページ: 3023-3030
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700868
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A model integrating tonic and activated BCR signals to predict the survival of primary B cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, S., Zhou, Y., Wang, Y., Yamamura, M. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 14888-14888
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13993-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著