膜型ATP分解酵素E-NTPD8による腸管腫瘍制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08881
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 香山 尚子 大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (40548814)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ATP / E-NTPD8 / 腸炎 / 大腸癌 / P2RX4 / 好中球 / 粘膜免疫 / 炎症性腸疾患 / 大腸がん / ATP分解酵素

研究成果の概要

大腸上皮細胞に発現するE-NTPD8を欠損させたマウスでは、便中ATP濃度の上昇、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘導性大腸炎およびアゾキシメタン/DSS誘導性大腸癌の重篤化が示された。Entpd8/P2rx4二重欠損マウスでは、Eentpd8欠損マウスにおける好中球の増加を原因とするDSS誘導性大腸炎の増悪が抑制された。P2rx4欠損大腸好中球では、野生型細胞で示されたATPgS刺激依存的な細胞死抑制が誘導されなかった。これらの結果より、大腸上皮細胞に発現するE-NTPD8による腸管腔内ATPの分解は、好中球の寿命延長を阻害し、大腸炎の重篤化および大腸癌の発症を防ぐことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

潰瘍性大腸炎とクローン病に大別される炎症性腸疾患(IBD)は、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍が生じる難治性疾患である。IBDは、「遺伝的素因」「環境」「腸内細菌」「上皮バリア」「免疫応答」が複雑に関わり合う多因子疾患のため未だ根治的治療法が確立していない。上皮細胞に発現する膜型ATP分解酵素E-NTPD8による腸内細菌由来の腸管腔内ATP分解がP2RX4シグナルを介した好中球による腸管炎症増悪を抑制することを明らかにした本研究の成果は、ATP/E-NTPD8/P2RX4といったIBD治療法の新規標的分子を同定した点で非常に意義深いものといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Human NKp44+ group 3 innate lymphoid cells associate with tumor-associated tertiary lymphoid structures in colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Ikeda A, Ogino T, Kayama H*, Okuzaki D, Nishimura J, Fujino S, Miyoshi N, Takahashi H, Uemura M, Matsuda C, Yamamoto H, Takeda K, Mizushima T, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Some Gammaproteobacteria are enriched within CD14+ macrophages from intestinal lamina propria of Crohn’s disease patients versus mucus (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekido Yuki、Nishimura Junichi、Nakano Kazuhiro、Osu Takeaki、Chow Cheryl-Emiliane T.、Matsuno Hiroshi、Ogino Takayuki、Fujino Shiki、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Matsuda Chu、Kayama Hisako、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Takeda Kiyoshi、Uchino Motoi、Ikeuchi Hiroki、Mizushima Tsunekazu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2988-2988
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59937-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Japanese and Indian intestinal microbiota shows diet-dependent interaction between bacteria and fungi (2019)
  • 著者名/発表者名: Pareek Siddhika、Kurakawa Takashi、Das Bhabatosh、Motooka Daisuke、Nakaya Shuuichi、Rongsen-Chandola Temsunaro、Goyal Nidhi、Kayama Hisako、Dodd Dylan、Okumura Ryu、Maeda Yuichi、Fujimoto Kosuke、Nii Takuro、Ogawa Takao、Iida Tetsuya、Bhandari Nita、Kida Toshiyuki、Nakamura Shota、Nair G. Balakrish、Takeda Kiyoshi
  • 雑誌名: npj Biofilms and Microbiomes 巻: 5 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1038/s41522-019-0110-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The hydrolysis of commensal bacteria-derived ATP by ENTPD8 suppresses neutrophil-mediated colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Tani, Hisako Kayama, and Kiyoshi Takeda
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] MDR1によるT細胞活性制御介した回腸炎抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 香山尚子、竹田潔
  • 学会等名: 第34回日本薬物動態学会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化管内腔アデノシン3リン酸（ATP）制御を介した腸管恒常性維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 香山尚子、竹田潔
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Transcription factor BATF2-mediated prevention of intestinal inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Kayama and Kiyoshi Takeda
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会