Bach2による記憶B細胞産生制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08882
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 井上 毅 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (80466838)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 記憶B細胞 / Bach2 / 胚中心 / 代謝 / 免疫学

研究成果の概要

記憶B細胞の産生・分化機構を解明することは、獲得免疫系による生体防御機構の理解、そして効果的なワクチン開発のために極めて重要であるが、胚中心B細胞から記憶B細胞への分化メカニズムについて、その分子機構は未解明の点が多い。申請者は記憶B細胞産生に必須の転写因子Bach2に着目してその機能解析を行った。各種遺伝子改変マウスを用いた実験より、胚中心B細胞の低親和性に伴う低代謝状態が、増殖・代謝が活発な胚中心からquiescentな記憶B細胞へ分化するための重要な要因の一つであることが示され、Bach2は記憶B細胞分化に伴う代謝制御に重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、HIVウイルス、インフルエンザウイルス、新型コロナウイルス等のウイルスに対して長期間有効で、更に変異ウイルスに対しても効果的なワクチンの開発が待望されている。このためには、記憶B細胞がどのようなメカニズムで産生されるのか、どの記憶B細胞サブセットをターゲットにしてワクチン開発をおこなえばいいのか、どの細胞系列がワクチン長期有効性に重要なのか、等の基礎的理解が不可欠である。Bach2標的遺伝子とその制御メカニズムを明らかにすることで、記憶B細胞を人為的に効率よく誘導することができれば、Bach2を標的としたワクチンや免疫疾患の創薬開発につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] The Rockefeller University/Washington University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] B cell‐intrinsic MyD88 signaling controls IFN‐γ‐mediated early IgG2c class switching in mice in response to a particulate adjuvant (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Michelle Sue Jann、Natsume‐Kitatani Yayoi、Temizoz Burcu、Fujita Yukiko、Konishi Aki、Matsuda Kyoko、Igari Yoshikatsu、Tsukui Toshihiro、Kobiyama Kouji、Kuroda Etsushi、Onishi Motoyasu、Marichal Thomas、Ise Wataru、Inoue Takeshi、Kurosaki Tomohiro、Mizuguchi Kenji、Akira Shizuo、Ishii Ken J、Coban Cevayir
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 9 ページ: 1433-1440
  • DOI: 10.1002/eji.201848084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of memory B cells and their reactivation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Moran I, Shinnakasu R, Phan TG, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 283(1) 号: 1 ページ: 138-149
  • DOI: 10.1111/imr.12640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KLRG1+ effector CD8+ T cells lose KLRG1, differentiate into all memory T cell lineages, and convey enhanced protective immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Dietmar Herndler-Brandstetter, Harumichi Ishigame, Ryo Shinnakasu, Valerie Plajer, Carmen Stecher, Jun Zhao, Melanie Lietzenmayer, Lina Kroehling, Akiko Takumi, Kohei Kometani, Takeshi Inoue, Yuval Kluger, Susan M. Kaech, Tomohiro Kurosaki, Takaharu Okada & Richard A. Flavell
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48(4) 号: 4 ページ: 716-729
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A distinct subpopulation of CD25－ T-follicular regulatory cells localizes in the germinal centers (2017)
  • 著者名/発表者名: James Badger Wing, Yohko Kitagawa, Michela Locci, Hannah Hume, Christopher Tay, Takayoshi Morita, Yujiro Kidani, Kyoko Matsuda, Takeshi Inoue, Tomohiro Kurosaki, Shane Crotty, Cevayir Coban, Naganari Ohkura, and Shimon Sakaguchi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 号: 31 ページ: 6400-6400
  • DOI: 10.1073/pnas.1705551114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor Foxo1 controls germinal center B cell proliferation in response to T cell help. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Shinnakasu R, Ise W, Kawai C, Egawa T, Kurosaki T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 号: 4 ページ: 1181-1198
  • DOI: 10.1084/jem.20161263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] B cell fate decision during germinal center reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inoue
  • 学会等名: Rising Stars in Cutting Edge Immunology Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B cell fate decision during germinal center reaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inoue
  • 学会等名: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 22nd International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] mTORC1 and BCR signal regulate the formation of memory precursors in the germinal center (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Inoue, Tomohiro Kurosaki
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Germinal center-mediated memory B cell development is driven by cooperation of metabolic fitness and survival (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 毅
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会