新規ユビキチン化酵素複合体Nqo1-PDLIM2による自然免疫応答制御機構

• 研究課題/領域番号: 17K08896
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 木村 彰宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (20533318)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: NQO1 / LPS / IL-6 / PDLIM2 / 自然免疫 / Th17細胞 / NAD( P)H：キノン酸化還元酵素 1

研究成果の概要

NQO1は抗酸化酵素の一つとして知られている。NQO1欠損マクロファージではLPS誘導性IL-6産生が特異的に高くなることが判明していた。このことはNQO1が自然免疫応答において誘導されるサイトカインの中でIL-6のみを選択的に制御していることを示しており、今回われわれはそのメカニズムの詳細を明らかにした。IkBzはLPS誘導性IL-6産生におけるマスターレギュレーターである。NQO1はIkBzとPDLIM2の結合の橋渡し役として機能しており、その結果、NQO1がIkBzのユビキチン依存的分解を促進し、IL-6産生を選択的に抑制していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

敗血症は細菌やウィルスなどの感染症により、全身に炎症が拡がり、進行すると多臓器不全や敗血症ショックといった重篤な病態に陥る。現在、世界で年間2,000万人以上もの人が新たに発症しており、その中のかなりの割合の人が敗血症で亡くなっているとされている。この敗血症を誘発する最初のきっかけとなるのが、TLRと呼ばれる受容体からのシグナル伝達とされている。ところが、TLRシグナルが過剰に伝達されると、IL-6などのサイトカインが多量に産生され敗血症ショックとなる。そのため、TLRシグナルからのIL-6産生制御機構の解明は、敗血症ショックの発症機序の解明やその治療法の確立において非常に重要であるといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Tsukuda S, Suizu F, Kimura A, Sugiyama M, Watashi K, Noguchi M, Mizokami M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 5 ページ: 1533-1545
  • DOI: 10.1002/hep.30956
  • 査読あり
• [雑誌論文] NQO1 inhibits the TLR-dependent production of selective cytokines by promoting IκB-ζ degradation. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1. Kimura, A., Kitajima, M., Nishida, K., Serada, S., Fujimoto, M., Naka, T., Fuji-Kuriyama, Y., Ito, T., Handa, H., Tanaka, T, Yoshimura, A., Suzuki, H.
  • 雑誌名: Journal of experimental medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2197-2200
  • DOI: 10.1084/jem.20172024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutting Edge: Nqo1 Regulates Irritant Contact Hypersensitivity against Croton Oil through Maintenance of Dendritic Epidermal T Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Masayuki、Kimura Akihiro、Suzuki Harumi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 200 号: 5 ページ: 1555-1559
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701389
  • 査読あり
• [学会発表] The AhR-sMaf complex promotes the differentiation of Breg cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kimura and Harumi Suzuki.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The AhR-Arnt-MafK complex regulates the differentiation of regulatory B cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kimura and Harumi Suzuki
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The novel ubiquitin ligase complex, NQO1-PDLIM2 inhibits TLR-dependent production of selective cytokines by degrading IkB-z (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kimura, Masayuki Kitajima and Harumi Suzuki
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] The novel ubiquitin ligase complex, NQO1-PDLIM2 inhibits TLR-dependent production of selective cytokines by degrading IkB-z (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Kimura, Masayuki Kitajima and Harumi Suzuki
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon
  • 国際学会
• [備考] 国立国際医療研究センター 免疫病理研究部
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~suzukih/cgi-bin/lab/index.cgi