インスリンによる薬物トランスポーター発現変動機構の解明とその機能変動予測法の確立

• 研究課題/領域番号: 17K08954
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 廣田 豪 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80423573)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: P糖タンパク質 / インスリン / microRNA / 薬剤反応性

研究成果の概要

薬物排出型トランスポーターP糖タンパク質（P-gp）発現変動の原因としてインスリンに着目し、インスリンによるP-gp発現変動機構の解明を試みた。HepG2細胞において、インスリンによりP-gpのタンパク質発現量は有意に減少したが、mRNAの変化は認められなかった。翻訳抑制機能を持つmicroRNA（miRNA）のインスリンによる網羅的発現変動解析を行い詳細な検討を行った結果、miRNAがインスリンによるP-gp発現変動の原因であることが示唆された。また、末梢血から肝由来exosomeの分離することができたことから、miRNAをP-gp機能変動のバイオマーカーとして利用できること示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病は肝臓がんのリスクファクターであることが知られている一方で、肝臓がんに適応のあるドキソルビシンは、P-gpにより排出される。本研究によりインスリンはP-gp発現を低下させ、ドキソルビシンの細胞毒性を増加させることが示唆された。以上より、P-gpの基質薬物を服用する糖尿病患者に対して適切な投与設計を行う必要があると考えられる。また、インスリンによるP-gp発現変化の指標となるバイオマーカーとして肝由来exosomeのmiRNAが有用となる可能性を示唆した。今後バイオマーカーの感度・特異度の検証が重要となるが、糖尿病患者における薬物の個別適正医療実現において重要な研究成果であると言える。