線維化組織における新生血管誘導の試み

• 研究課題/領域番号: 17K08958
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 三浦 克之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 名誉教授 (00183624)
• 研究分担者: 冨田 修平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00263898)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 腎線維化 / 低酸素 / 低酸素誘導因子 / HIF-PHD阻害薬 / 血管新生 / PAI-1 / CTGF / 血管内皮増殖因子 / 線維化 / UUOモデル / HIF / PHD阻害剤 / CKD

研究成果の概要

低酸素誘導因子HIFは組織の低酸素に順応すべく、解糖系、血管新生、造血等を促す転写因子である。本研究はマウス腎線維化モデルを用い、HIF がVEGFを介して血管新生を促し、腎線維化抑制に働く可能性と共に線維化におけるHIFの役割を検討した。HIF活性化薬は健常腎のVEGF発現を促進したが、HIF-1遺伝子の欠損、HIF活性化薬はVEGFの遺伝子発現に効果はなく、腎線維化におけるHIF経由の血管新生の関与は示せなかった。HIF-1遺伝子欠損、HIF活性化薬は線維化に影響を与えなかったが、腎線維化促進因子のPAI-1とCTGFは線維化腎においてHIF依存性に一過性に亢進することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

末期腎不全では腎の線維化に伴い造血因子エリスロポエチン産生が低下し、腎性貧血が生じるため、エリスロポエチン製剤の注射が必要となる。このエリスロポエチン産生には転写因子の低酸素誘導因子HIFが必要で、このHIF安定剤が腎性貧血の治療薬として臨床応用されるようになった。HIFは腎線維化がその成因に深く関わる可能性がある。今回の研究は腎線維化におけるHIFの働きについて、特に血管新生と関連するかについて検討した。腎線維化でのHIFと関連した血管新生の役割は解明できなかったが、HIFに関連した線維化関連分子の役割を示すことが出来た。この結果はHIF安定剤の腎性貧血の臨床適応において貴重な情報となる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of orally active hypoxia inducible factor alpha prolyl hydroxylase inhibitor, FG4592 on renal fibrogenic potential in mouse unilateral ureteral obstruction model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kabei Kazuya、Tateishi Yu、Shiota Masayuki、Osada-Oka Mayuko、Nishide Shunji、Uchida Junji、Nakatani Tatsuya、Matsunaga Shinji、Yamaguchi Takehiro、Tomita Shuhei、Miura Katsuyuki
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 142 号: 3 ページ: 93-100
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl-hydroxylase inhibitors reconstitute tumor blood vessels in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishide Shunji、Uchida Junji、Matsunaga Shinji、Tokudome Kentaro、Yamaguchi Takehiro、Kabei Kazuya、Moriya Taiki、Miura Katsuyuki、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 143 号: 2 ページ: 122-126
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Controlling the Phenotype of Tumor-Infiltrating Macrophages via the PHD-HIF Axis Inhibits Tumor Growth in a Mouse Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishide Shunji、Matsunaga Shinji、Shiota Masayuki、Yamaguchi Takehiro、Kitajima Shojiro、Maekawa Yoichi、Takeda Norihiko、Tomura Michio、Uchida Junji、Miura Katsuyuki、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei
  • 雑誌名: iScience 巻: 19 ページ: 940-954
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.08.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic adaptation to glycolysis is a basic defense mechanism of macrophages for Mycobacterium tuberculosis infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Osada-Oka Mayuko、Goda Nobuhito、Saiga Hiroyuki、Yamamoto Masahiro、Takeda Kiyoshi、Ozeki Yuriko、Yamaguchi Takehiro、Soga Tomoyoshi、Tateishi Yu、Miura Katsuyuki、Okuzaki Daisuke、Kobayashi Kazuo、Matsumoto Sohkichi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 12 ページ: 781-793
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, linagliptin, attenuates cardiac dysfunction after myocardial infarction independently of DPP-4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Takehiro、Watanabe Ayano、Tanaka Masako、Shiota Masayuki、Osada-Oka Mayuko、Sano Soichi、Yoshiyama Minoru、Miura Katsuyuki、Kitajima Shojiro、Matsunaga Shinji、Tomita Shuhei、Iwao Hiroshi、Izumi Yasukatsu
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 139 号: 2 ページ: 112-119
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Red ginseng extracts attenuate skin inflammation in atopic dermatitis through p70 ribosomal protein S6 kinase activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Osada-Oka Mayuko、Hirai Sayaka、Izumi Yasukatsu、Misumi Kazuhiro、Samukawa Keiichi、Tomita Shuhei、Miura Katsuyuki、Minamiyama Yukiko、Iwao Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 136 号: 1 ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hypoxia-inducible factor-1 in the development of renal fibrosis in mouse obstructed kidney: Special references to HIF-1 dependent gene expression of profibrogenic molecules (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabei Kazuya、Tateishi Yu、Nozaki Masakazu、Tanaka Masako、Shiota Masayuki、Osada-Oka Mayuko、Nishide Shunji、Uchida Junji、Nakatani Tatsuya、Tomita Shuhei、Miura Katsuyuki
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 136 号: 1 ページ: 31-38
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リナグリプチンは心筋梗塞後のDPP-4非依存的に左室リモデリングを抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口 雄大、泉 康雄、塩田 正之、松永 慎司、德留 健太郎、三浦 克之、岩尾 洋、冨田 修平
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] The role of HIF-1 in the development of renal fibrosis in mouse UUO model with special reference to HIF-1 dependent gene expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabei K., Osada-Oka M., Nozaki M., Shiota M., Tanaka, M., Tomita S. and Miura K.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, July1-6, 2018, Kyoto, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] The new role of HIF-1 in the development of renal fibrosis in mouse UUO model (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabei K., Uchida J., Tateishi Y., Nishide S., Kosoku A., Iwai T., Kuwabara N., Nakatani T. and Miura K.
  • 学会等名: 27th International Congress of the Transplantation Society, June 30-July 5, Madrid
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of hypoxia inducible factor alpha prolyl hydroxylase inhibitor on the development of renal fibrosis in mouse unilateral ureteral obstruction model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura K., Kabei K., Tateishi Y., Osada-Oka M., Shiota M., Matsunaga S., Nishide S., Yamaguchi T. and Tomita S.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会 2019年3月14－16日、大阪
• [学会発表] The role of HIF-1 in the development of renal fibrosis with special reference to HIF-1 dependent gene expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabei K., Nozaki M., Uchida J., Nakatani T., Tomita S. and Miura K.
  • 学会等名: ISN Frontiers Meeting
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/departments/bunshi-apt.shtml