Exposure matchingによるPK規定因子を指標とした個別化投薬の確立

• 研究課題/領域番号: 17K08961
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 昭和大学 (2018-2020); 慶應義塾大学 (2017)
• 研究代表者: 今村 知世 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 准教授 (00570954)
• 研究分担者: 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30179832)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 個別化投与 / 薬物曝露量 / 薬物動態 / PK規定因子 / がん薬物療法 / 個別化投薬 / exposure matching

研究成果の概要

先行研究にて構築した腎機能に基づくS-1用量算出式の実用化に向けて、本式を評価し改良するために臨床試験を実施した。PPK解析により改良された式にはクレアチニンクリアランス(CLcr)と体表面積(BSA)といった患者因子に性別も加わり、またこれに基づきノモグラムも改訂した。
レゴラフェニブおよび活性代謝物M2とM5はタンパク結合率が高いことから、PK規定因子に基づく個別化投与確立に向けて遊離形曝露量に関する検討を行った。その結果、症状的な副作用の軽度発現群と重度発現群において総濃度では差が認められなかったが、レゴラフェニブとM2およびM5の遊離形濃度の和は重度発現群にて有意に高いことが確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

欧米ではFDAやEMAの製薬企業向けガイドラインにより、医薬品開発時には腎機能低下者での薬物動態試験を実施し、その結果に基づき腎機能低下患者への用量調節指針が示されている。しかしS-1は米国では承認されておらず、また欧州での承認用量はシスプラチンとの併用による50mg/m2/日のためアジアでの承認用量80mg/m2/日とは異なっており、日本を含むアジアでの承認用量においては腎機能低下者での曝露量増加データに基づいた用量調節指針が存在していない。したがって本研究にて改訂されたノモグラムは、S-1の個別化投与のためのツールとして有効性と安全性の担保されたがん薬物療法の実践に貢献できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Prospective evaluation and refinement of an S-1 dosage formula based on renal function for clinical application. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Imamura CK, Booka E, Takeuchi H, Mizukami T, Kawakami T, Funakoshi T, Wakuda K, Aoki Y, Hamamoto Y, Kitago M, Kawakubo H, Boku N, Tanigawara Y, Kitagawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 751-759
  • DOI: 10.1111/cas.14758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase II study of regorafenib with a lower starting dose in patients with metastatic colorectal cancer: exposure-toxicity analysis of unbound regorafenib and its active metabolites (RESET Trial). (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sukawa Y, Imamura CK, Masuishi T, Satake H, Kumekawa Y, Funakoshi S, Kotaka M, Horie Y, Kawai S, Okuda H, Terazawa T, Kondoh C, Kato K, Yoshimura K, Ishikawa H, Hamamoto Y, Boku N, Takaishi H, Kanai T.
  • 雑誌名: Clinical Colorectal Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 13-21
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2019.10.004
  • 査読あり
• [学会発表] Exposure-toxicity analysis of unbound regorafenib and its active metabolites by dose escalation strategy with low starting dose in patients with colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satake H, Suzuki T, Imamura CK, Sukawa Y, Satake H, Kumekawa Y, Funakoshi S, Kotaka M, Horie Y, Kawai S, Okuda H, Terazawa T, Kondoh C, Kato K, Yoshimura K, Ishikawa H, Hamamoto Y, Boku N, Takaishi H, Kanai T.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Exposure-response analysis of S-1 in patients with advanced gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Imamura CK, Booka E, Kasai H, Kawakubo H, Boku N, Tanigawara Y, Kitagawa Y.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Prospective evaluation of a developed S-1 dosage formula based on renal function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Takeuchi M, Imamura CK, Booka E, Takeuchi H, Kawakami T, Funakoshi T, Wakuda K, Aoki Y, Hamamoto Y, Kitago M, Kawakubo H, Boku N, Tanigawara Y, Kitagawa Y
  • 学会等名: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 腎機能に基づくS-1用量算出式「B-B formula」の検証試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹内優志，今村知世，坊岡英祐，竹内裕也，水上拓郎，川上武志，浜本康夫，川久保博文，朴成和，谷川原祐介，北川雄光
  • 学会等名: 第52回制癌剤適応研究会
• [学会発表] Prospective evaluation of regorafenib dose escalation strategy with low starting dose in patients with colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuishi T, Suzuki T, Sukawa Y, Imamura CK, Satake H, Kumekawa Y, Funakoshi S, Kotaka M, Horie Y, Kawai S, Okuda H, Terazawa T, Kondoh H, Kato K, Yoshimura K, Ishikawa H, Hamamoto Y, Boku N, Kanai T, Takaishi H
  • 学会等名: ESMO 2018 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of CYP2C19 polymorphisms on the pharmacokinetics of tacrolimus when co-administered with voriconazole (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 知世
  • 学会等名: 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • 国際学会
• [学会発表] 腎障害患者における抗がん薬のPK/PDと用量調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 知世
  • 学会等名: 第9回日本がん薬剤師学会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗がん薬の臨床薬理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今村 知世
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 昭和大学先端がん治療研究所
  • URL: https://www.showa-u.ac.jp/research/act/achievement/