脂質代謝と肝樹状細胞を組合せた自己免疫性肝炎の早期診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K08977
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 富山 智香子 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80359702)
• 研究分担者: 尾関 百合子 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00169301) ; 佐藤 英世 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60235380)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 自己免疫性肝炎 / 樹状細胞 / 脂質 / 低エストロゲン / XCR1 / 総コレステロール / LDL-コレステロール / 卵巣摘出 / 肝臓 / pDC / cDC / 肝樹状細胞 / 脂質代謝異常 / 免疫学 / ストレス

研究成果の概要

自己免疫性肝炎において脂質代謝と肝樹状細胞を介した免疫寛容破綻と発症との関連を明らかにすることを目的とした。本研究に、脂質代謝異常モデルとして卵巣摘出および高脂肪食摂取マウスを用いた。その結果、卵巣摘出モデルにおいて、肝CD11b+cDCの数的増加と産生されたTNF-αによりAIHが増悪する可能性が示唆された。一方、高脂肪食摂取マウスにおいては、AIH肝障害は増悪するものの、肝臓より脾臓にXCR1+cDCの集積を認め、卵巣摘出モデルとは異なる機序である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患は免疫寛容の破綻が原因とされているがその発症については未だ解明されていないものが多い。自己免疫性肝炎についても同様であり、近年中年女性だけでなく男性患者の増加や診断時年齢の高齢化の報告もあることから、性差だけではない発症原因が予想される。今回、低エストロゲンモデルと実験的高脂血症モデルを用いて免疫応答を始動する樹状細胞の動態から発症原因を探索することは複雑化している発症原因と免疫寛容破綻との関連性を解明できるため、AIHだけでなく自己免疫性疾患の診断や治療法の基盤作成に貢献できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and pharmacological manipulation of glial glutamate transporters does not alter infection-induced seizure activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Loewen Jaycie L.、Albertini Giulia、Dahle E. Jill、Sato Hideyo、Smolders Ilse J.、Massie Ann、Wilcox Karen S.
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 318 ページ: 50-60
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Mild Hyperthermia Treatment Using Nano-Mist Sauna on Blood Gas Parameters and Skin Appearance (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Takayoshi、Watanabe Mayumi、Tomiyama Chikako、Sasagawa Ayaka、Honma Takashi、Inada Akihiro、Abo Toru
  • 雑誌名: Health 巻: 10 号: 05 ページ: 577-586
  • DOI: 10.4236/health.2018.105046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ferroptosis inducer erastin irreversibly inhibits system xc- and synergizes with cisplatin to increase cisplatin’s cytotoxicity in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato, M., Kusumi, R., Hamashima, S., Kobayashi, S., Sasaki, S., Komiyama, Y., Izumikawa, T., Conrad, M., Bannai, S., and Sato. H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 968-968
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19213-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cystine/glutamate transporter, system x c- , is involved in nitric oxide production in mouse peritoneal macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S、Hamashima S、Homma T、Sato M、Kusumi R、Bannai S、Fujii J、Sato H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 78 ページ: 32-40
  • DOI: 10.1016/j.niox.2018.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 2 ページ: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Absence of system xc- on immune cells invading the central nervous system alleviates experimental autoimmune encephalitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Merckx, E., Albertini, G., Paterka, M., Jensen, C., Albrecht, P., Dietrich, M., Liefferinge, J. V., Bentea, E., Verbruggen, L., Demuyser, T., Deneyer, L, Lewerenz, J., Loo, G. V., Keyser, J. D., Sato, H., Maher, P., Methner, A., and Massie, A.
  • 雑誌名: J. Neuroinflam 巻: 14 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0787-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] xCT deficiency aggravates acetaminophen-induced hepatotoxicity under inhibition of the transsulfuration pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Eun Sil Kang, Jaeyong Lee, Takujiro Homma, Toshihiro Kurahashi, Sho Kobayashi, Atsunori Nabeshima, Sohsuke Yamada, Han GeuK Seo, Satoshi Miyata, Hideyo Sato, Junichi Fujii
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 51 号: 1 ページ: 80-90
  • DOI: 10.1080/10715762.2017.1282157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zonisamide attenuates lactacystin-induced parkinsonism in mice without affecting system xc-. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bentea, E., Liefferinge, J. V., Verbruggen, L., Martens, K., Kobayashi, S., Deneyer, L., Demuyser, T., Albertini, G., Maes, K., Sato, H., Smolders, I., Lewerenz, J., and Massie, A.
  • 雑誌名: Exp. Neurol. 巻: 290 ページ: 15-28
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2016.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of system xc- in methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dang, D. K., Shin, E. J., Tran, H. Q., Kim, D. J., Jeong, J. H., Jang, C. G., Nah, S. Y., Sato, H., Nabeshima, T., Yoneda, Y., and Kim, H. C.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 108 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased reproductive performance in xCT-knockout male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamashima, S., Homma, T., Kobayashi, S., Ishii, N., Kurahashi, T., Watanabe, R., Kimura, N., Sato, H., and Fujii, J.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 巻: 51 号: 9-10 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1080/10715762.2017.1388504
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The viability of primary hepatocytes in maintained under a low cysteine-glutathione redox state with a marked elevation in ophthalmic acid production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee, J., Kang, E. S., Kobayashi, S., Homma, T., Sato, H., Seo, H. G., and Fujii, J.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 361 号: 1 ページ: 178-191
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Exacerbation mechanisms of autoimmune hepatitis under low estrogen status and its relationship with hepatic dendritic cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama C, Hirama H, Yamamoto H, Watanabe H.
  • 学会等名: The 26th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages (MMCB2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between dendritic cell modulation and autoimmune hepatitis exacerbation during high fat feeding. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama C, Yamamoto H, Watanabe H.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology.
• [学会発表] The effects of a long-term repetitive mild hyperthermia treatment on the host defense mechanism and the autonomic nervous system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama C, Watanabe M, Hayakawa T, Honma T.
  • 学会等名: The 83rd Annual Meeting of the Japanese Society of Balneology, Climatoligy and Physical Medicine.
• [学会発表] Possible factors which exacerbate autoimmune hepatitis in low-level estrogen. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirama H, Tomiyama C, Watanabe H, Yamamoto H.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology.
• [学会発表] The effects of ovariectomy on autoimmune hepatitis and hepatic dendritic cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki HIRAMA, Chikako TOMIYAMA, Hisami WATANABE
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] シスチン/グルタミン酸輸送体は細胞内グルタチオンの維持を通じてがん細胞の遊走・浸潤・転移に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤茉美、鈴木亜美、小沼邦重、尾崎充彦、坂内四郎、岡田太、佐藤英世
  • 学会等名: ConBio2017生命科学系合同年次大会（第90回日本生化学会、第40回日本分子生物学会）
• [学会発表] ヒト由来骨肉腫細胞の浸潤能とグルタチオン合成系との関連性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久住亮介、鈴木悠、小沼邦重、尾崎充彦、坂内四郎、岡田太、佐藤英世
  • 学会等名: ConBio2017生命科学系合同年次大会（第90回日本生化学会、第40回日本分子生物学会）