肝細胞死亢進マウスを用いた非アルコール性脂肪性肝炎のバイオマーカーと治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K08994
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 土屋 勇一 東邦大学, 医学部, 講師 (10307738)
• 研究分担者: 山崎 創 東邦大学, 医学部, 准教授 (70315084)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / アポトーシス / 増殖因子 / 肝再生 / 血清バイオマーカー / cFLIP / 肝前駆細胞

研究成果の概要

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は進行すると肝硬変や肝がんに至るが、発症メカニズムは不明な点が多い。我々は遺伝子改変マウスを用いたNASH病態モデルの解析から、肝細胞のアポトーシスによる細胞死がNASHの増悪に関与することを見出した。さらに肝細胞死に応答して増殖因子の一つであるFGF18が発現し、肝細胞の増殖を誘導して肝臓の恒常性を維持することを明らかにした。またヒトNASH患者においても血清FGF18が増加することを見出し、FGF18がNASHの診断に利用できる新規血清バイオマーカー候補となることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、飲酒量が少ないにも関わらず肝臓に脂肪が蓄積する疾患である。患者の一部はNASHに進行するが、発症メカニズムは不明な点が多く、有効な治療法も確立していない。またNASHの確定診断に用いられる肝生検は侵襲性が高いことから、血液を用いた侵襲性の低い診断方法の開発が求められている。本研究成果は血液を用いた新たなNASH診断法の開発に貢献するとともに、発症メカニズムの理解と治療法の開発につながる。

研究成果

• [雑誌論文] Necroptosis of intestinal epithelial cells induces type 3 innate lymphoid cell-dependent lethal ileitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Ohmuraya M, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Deguchi Y, Yamazaki S, Nishina T, Yoshimoto T, Kakuta S, Koike M, Uchiyama Y, Konishi H, Kiyama H, Mikami T, Moriwaki K, Araki K, Nakano H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 536-551
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Takaharu、Yamazaki Soh、Fukui Yuto、Aoki Kotaro、Yagita Hideo、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Katagiri Sayaka、Shiraishi Ayako、Kimura Soichiro、Tateda Kazuhiro、Sumimoto Hideki、Endo Shogo、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 5 ページ: 1104-1117
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0182-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regenerating Islet-Derived Protein (Reg)3β Plays a Crucial Role in Attenuation of Ileitis and Colitis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ryodai、Katagiri Takaharu、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohmuraya Masaki、Takeda Wakami、Nakagawa Yoshiko、Nakagata Naomi、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Nishiyama Chiharu、Nishina Takashi、Yamazaki Soh、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: 7 ページ: 100738-100738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic ferroptosis plays an important role as the trigger for initiating inflammation in nonalcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki Shinya、Tsuchiya Yuichi、Koumura Tomoko、Nakasone Misaki、Sakamoto Taro、Matsuoka Masaki、Imai Hirotaka、Yuet-Yin Kok Cindy、Okochi Hitoshi、Nakano Hiroyasu、Miyajima Atsushi、Tanaka Minoru
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 号: 6 ページ: 449-449
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1678-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of novel methods that monitor necroptosis and the release of DAMPs at the single cell resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Hiroyasu、Murai Shin、Yamaguchi Yoshifumi、Shirasaki Yoshitaka、Nakabayashi Osamu、Yamazaki Soh
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 3 号: 2 ページ: 66-69
  • DOI: 10.15698/cst2019.02.177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A murine model of acute lung injury identifies growth factors to promote tissue repair and their biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Takeyuki、Miyoshi Shion、Yamazaki Soh、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Oikawa Akira、Homma Sakae、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 2 ページ: 112-125
  • DOI: 10.1111/gtc.12659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of TNF receptor superfamily 1 (TNFR1)-dependent and TNFR1-independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao Xuehua、Miura Ryosuke、Miyake Sanae、Komazawa-Sakon Sachiko、Koike Masato、Shindo Ryodai、Takeda Junji、Hasegawa Akito、Abe Riichiro、Nishiyama Chiharu、Mikami Tetsuo、Yagita Hideo、Uchiyama Yasuo、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 1 ページ: 213-228.e10
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Soh、Tanaka Yoshihiko、Araki Hiromitsu、Kohda Akira、Sanematsu Fumiyuki、Arasaki Tomoko、Duan Xuefeng、Miura Fumihito、Katagiri Takaharu、Shindo Ryodai、Nakano Hiroyasu、Ito Takashi、Fukui Yoshinori、Endo Shogo、Sumimoto Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17402-17402
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17597-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Fibroblast growth factor (FGF)18 is a biomarker of non-alcoholic steatotic hepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Tsuchiya, Kenta Kobayashi, Shinya Tsurusaki, Sachiko Komazawa-Sakon, Minoru Tanaka, Hiroyasu Nakano.
  • 学会等名: AMED-CREST/PRIME Joint International Symposium
• [学会発表] cFLIP prevents exacerbation of non-alcoholic steatotic hepatitis by inhibiting apoptosis of hepatocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Y, Komazawa-Sakon S, Oikawa A, Mikami T, Nagai H, Tanaka M, Nakano H
  • 学会等名: 17th TNF Conference
  • 国際学会
• [学会発表] フェロトーシスによる肝細胞死が非アルコール性脂肪性肝炎の初期炎症の起点として重要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 鶴崎慎也, 土屋勇一, 今井浩孝, 大河内仁志, 中野裕康, 田中稔
  • 学会等名: 第28回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] cFLIPは肝細胞において非アルコール性脂肪性肝炎の増悪を防ぐ (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋勇一, 鶴崎慎也, 永井英成, 及川彰, 三上哲夫, 田中稔, 中野裕康
  • 学会等名: 第28回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞死亢進マウスを用いた非アルコール性脂肪性肝炎のバイオマーカーと治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋勇一
  • 学会等名: Expert seminar of immunology (Vol.8)
  • 招待講演
• [学会発表] FGF18は非アルコール性脂肪性肝炎において傷害を受けた肝細胞が産生する「ダイイングコード」である (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋勇一, 鶴崎慎也, 永井英成, 及川彰, 三上哲夫, 田中稔, 中野裕康
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] フェロトーシスによる肝細胞死が非アルコール性脂肪性肝炎の初期炎症の起点として重要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 鶴崎慎也, 土屋勇一, 今井浩孝, 大河内仁志, 中野裕康, 田中稔
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 転写因子JunBはIL-２シグナルを介して制御性T細胞の分化を調節する (2019)
  • 著者名/発表者名: 片桐翔治, 山崎創, 三上哲夫, 遠藤昌吾, 住本英樹, 亀田秀人, 中野裕康
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 腸管上皮バリアにおける転写因子JunBの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐 翔治, 山崎 創, 三上 哲夫, 遠藤 昌吾, 住本 英樹, 亀田 秀人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 新規ニューモシスチス肺炎モデルマウスの確立と発症に寄与する免疫不全機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好 嗣臣, 黒澤 武介, 進藤 綾大, 一色 琢磨, 仁科 隆史, 中林 修, 三宅 早苗, 山崎 創, 本間 栄, 中野 裕康
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A crucial role of JunB in attenuating epithelial damage-induced colitis through induction of regulatory T cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamazaki, Takeharu Katagiri, Hideki Sumimoto, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] The AP-1 transcription factor JunB is essential for development of Th17 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamazaki, Yoshihiko Tanaka, Yoshinori Fukui, Hideki Sumimoto
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] RORgt-positive cells mediate RIPK3-and MLKL-dependent lethal ileitis in neonatal mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryodai Shindo, Soh Yamazaki, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 肝特異的cFLIP低発現マウスを用いた肝障害モデルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 創, 朴 雪花, 駒澤-左近 幸子, 三宅 早苗, 中林 修, 田中 稔, 大村谷 昌樹, 及川 彰, 角田 宗一郎, 内山 安男, 田中 正人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] RORgt陽性細胞はRIPK3およびMLKL依存性に小腸炎を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 進藤 綾大, 大村谷 昌樹, 駒澤 幸子, 三宅 早苗, 山﨑 創, 仁科 隆史, 小西 博之, 木山 博資, 三上 哲夫, 荒木 喜美, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] II型肺胞上皮細胞の障害と再生に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好 嗣臣, 黒澤 武介, 仁科 隆史, 山﨑 創, 本間 栄, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の検出方法 (2018)
  • 発明者名: 土屋 勇一, 中野, 裕康, 五十嵐 良典, 永井 英成
  • 権利者名: 東邦大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-245036
  • 出願年月日: 2018