基本的転写共役因子複合体メディエーターからみた白血病ニッチの特性の解析

• 研究課題/領域番号: 17K09012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 伊藤 光宏 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (50362794)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: MED1 / 造血ニッチ / MGP / 白血病幹細胞 / メディエーター / Gla化 / 転写コアクチベーター / ビタミンD受容体 / 生体分子 / 生理活性 / 内科 / 発現制御

研究成果の概要

DNAからRNAが読まれるのに必須のメディエーター複合体を構成するMED1は、造血細胞の支持能を持つことがわかっている。その機序を調べる上で、造血を支持する間質細胞が産生するMGPという分子が生理的な支持分子である可能性が考えられた。本研究は、MGPが正常造血のみならず、悪性造血を支持する重要な造血支持分子であることを明らかにするものである。すなわち、MGPが造血支持機構を担う重要な支持分子であることを世界で初めて明らかにした点で独自性が高いものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

白血病は血液がんであり、抗がん剤治療や骨髄移植等で予後の改善が得られてはいるが、今なお死の転機をとげること多く、また治療もつらい抗がん剤の治療が主体になるものが多い。これらを改善するには新たなアプローチが必要であり、そのためには白血病のみならず正常の造血機構を知る必要がある。本研究で、MGPが造血の支持機構を担うことが初めて証明された。また、正常造血と悪性造血における違いも明らかになった。本研究の先に、MGPを標的とする治療アプローチがありうることを示すものであり、今後の研究の動向に期待したい。

研究成果

• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
• [国際共同研究] The Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] ロックフェラー大学(米国)
• [国際共同研究] 台湾国立大学(台湾)
• [雑誌論文] Detection of a novel CBFB-MYH11 fusion transcript in acute myeloid leukemia M1 with inv(16)(p13q22). (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Yamamoto K, Okazaki Y, Noguchi Y, Matsui K, Matsumoto H, Inui Y, Yakushijin K, Ito M, Nakamachi Y, Matsuoka H, Saegusa J, Minami H.
  • 雑誌名: Cancer Genet 巻: 241 ページ: 72-76
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.07.005
  • NAID: 120006818788
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYC amplification on double minute chromosomes in plasma cell leukemia with double IGH/CCND1 fusion genes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yakushijin K, Ito M, Goto H, Higashime A, Kajimoto K, Hayashi Y, Matsuoka H, Minami H
  • 雑誌名: Cancer Genet 巻: 242 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1016/j.cancergen.2020.01.049
  • NAID: 120006823972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix Gla protein maintains normal and malignant hematopoietic progenitor cells by interacting with bone morphogenetic protein-4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Muneaki Miyata, Akio Maekawa, Satowa Tanaka, Leo Matsubara, Chie Goto, Miki Matsuo, Hao-Wei Han, Mai Tsuruta, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 4 ページ: 03743-03743
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03743
  • NAID: 120006844969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Bridging Chemotherapy with Gemcitabine, Carboplatin, and Dexamethasone before Unrelated Stem Cell Transplantation for Hepatosplenic T-cell Lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuni M、Yakushijin K、Uehara K、Ichikawa H、Suto H、Hashimoto A、Tanaka Y、Shinzato I、Sakai R、Mizutani Y、Nagao Si、Kurata K、Kakiuchi S、Miyata Y、Inui Y、Saito Y、Kawamoto S、Yamamoto K、Ito M、Matsuoka H、Minami H
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 5 ページ: 707-712
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1266-18
  • NAID: 130007606906
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PML-RARα Induces All-Trans Retinoic Acid-Dependent Transcriptional Activation Through Interaction With MED1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka, Asami Kawai, Taku Takahara, Mahiro Mori, Robert G Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 雑誌名: Transcription 巻: 10 号: 3 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1080/21541264.2019.1624467
  • NAID: 120006653243
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Translin restricts the growth of pubertal mammary epithelial cells estrogen-independently in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsubara L, Fukuoka T, Sudo K, Fukunaga T, Imanishi A, Kuronuma K, Matsuo M, Kamoshida S, Hasegawa N, Asano S, Ito M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 521 号: 3 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.176
  • NAID: 120006784500
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human herpesvirus 6 encephalitis in patients administered mycophenolate mofetil as prophylaxis for graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Inui Y、Yakushijin K、Okamura A、Tanaka Y、Shinzato I、Nomura T、Ichikawa H、Mizutani Y、Kitao A、Kurata K、Kakiuchi S、Miyata Y、Sanada Y、Kitagawa K、Uryu K、Kawamoto S、Yamamoto K、Matsuoka H、Murayama T、Ito M、Minami H
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1111/tid.13024
  • NAID: 120006888556
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translin modulates mesenchymal cell proliferation and differentiation in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi Yukiko、Imanishi Azusa、Sudo Katsuko、Fukunaga Takako、Yokoi Aya、Matsubara Leo、Goto Chie、Fukuoka Tomoya、Kuronuma Kana、Kono Ruri、Hasegawa Natsumi、Asano Shigetaka、Ito Mitsuhiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 号: 1 ページ: 115-122
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.141
  • NAID: 120006533204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasive Scopulariopsis alboflavescens infection in patient with acute myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurata Keiji、Nishimura Sho、Ichikawa Hiroya、Sakai Rina、Mizutani Yu、Takenaka Kei、Kakiuchi Seiji、Miyata Yoshiharu、Kitao Akihito、Yakushijin Kimikazu、Kawamoto Shinichiro、Yamamoto Katsuya、Ito Mitsuhiro、Matsuoka Hiroshi、Tokimatsu Issei、Kamei Katsuhiko、Minami Hironobu
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 6 ページ: 658-664
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2496-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Oral Ruxolitinib in a Patient with Refractory Chronic Spontaneous Urticaria (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga A、Ito M、Nishigori C
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 98 号: 9 ページ: 904-905
  • DOI: 10.2340/00015555-3006
  • NAID: 120006536964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early lymphocyte recovery predicts clinical outcome after HSCT with mycophenolate mofetil prophylaxis in the Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Yakushijin K, Mizuno I, Gomyo H, Okamura A, Ichikawa H, Sakai R, Mizutani Y, Kakiuchi S, Miyata Y, Kitao A, Sanada Y, Inui Y, Uryu K, Kawamoto S, Sugimoto T, Yamamoto K, Ito M, Matsuoka H, Murayama T, Minami H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2437-z
  • NAID: 120006621159
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Classical Hodgkin Lymphoma with Total Lymph Node Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuni M, Yakushijin K, Sakai Y, Suto H, Ichikawa H, Sakai R, Kakiuchi S, Kurata K, Mizutani Y, Kitao A, Miyata Y, Saito Y, Kawamoto S, Yamamoto K, Ito M, Matsuoka H, Minami H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 58 号: 1 ページ: 24-26
  • DOI: 10.3960/jslrt.17026
  • NAID: 130006512991
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Solitary plasmacytoma with unicentric Castleman disease in a 16-year-old patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ishikawa，Keiji Kurata，Kimikazu Yakushijin， Katsuya Yamamoto，Mitsuhiro Ito，Hiroshi Matsuoka，Hitomi Hara， Hikaru Kubota，Daisuke Miyawaki，Toshinori Soejima，Ryohei Sasaki，Tomoo Ito，Hironobu Minami.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The interaction of PML-RARα with MED1 initiates ATRA dependent transcriptional activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka，Miki Matsuo，Hikaru Tsutsumi，Mana Morikawa， Rino Kishida，Manami Tsuji，Kyo Saiki，Naoya Kanada， Mizuha Anamoto，Natsumi Hasegawa，Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MGP supports niche-dependent myeloid leukemic cells in a Glu γ-carboxylation independent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Murata，Kana Kuronuma，Leo Matsubara，Aya Yokoi， Hikari Okamoto，Mai Tsuruta，Tomoya Fukuoka，Miki Matsuo, Natsumi Hasegawa，Shigetaka Asano，Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATRA dependent interaction of MED1 with oncofusion protein PML-RARα initiates transcriptional activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Hikaru Tsutsumi, Rino Kishida, Manami Tsuji, Mana Morikawa, Mizuha Anamoto, Naoya Kanada, Kyo Saiki, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Matrix Gla protein is a niche factor that supports myeloid leukemic cells without Glu γ-carboxylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Tsuruta, Kana Kuronuma, Leo Matsubara, Haruka Murata, Hikari Okamoto, Hao-Wei Han, Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Shun Ito, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Translin modulates mesenchymal cell proliferation and differentiation in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Yukiko Ikeuchi, Azusa Imanishi, Katsuko Sudo, Takako Fukunaga, Leo Matsubara, Aya Yokoi, Chie Goto, Tomoya Fukuoka, Miki Matsuo, Ruri Kono, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MGP interacts with BMP-4 and BMP-2 and supports normal and malignant hematopoietic stem/progenitor cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Aya Yokoi, Kana Kuronuma, Tomoya Fukuoka, Chie Goto, Miki Matsuo, Eri Adachi, Naoko Okada, Hikaru Tsutsumi, Mirano Kajitani, Natsumi Hasegawa, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Mediator transcriptional coregulatory complex interacts with GATA1 at its N-terminal activation domain (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Matsuo, Tomoya Fukuoka, Hikaru Tsutsumi, Eri Adachi, Kie Hirano, Erika Haruna, Rino Kishida, Manami Tsuji, Tomomi Hisatsune, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] CCL5は造血ニッチモデルにおいて白血病幹細胞の増殖を特異的に抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤千恵、横井彩、黒沼加奈、岡田尚子、梶谷未来野、松原怜央、長谷川菜摘、浅野茂隆、伊藤光宏
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Role for MED1 in induction of group 2 innate lymphoid cells in visceral adipose tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Eri Adachi, Kie Hirano, Chie Goto, Aya Yokoi, Kana Kuronuma, Erika Haruna, Rino Kishida, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Tomoya Fukuoka, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] MGP interacts with BMP-4 and supports normal and malignant hematopoietic stem/progenitor cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Kuronuma, Aya Yokoi, Tomoya Fukuoka, Chie Goto, Eri Adachi, Miki Matsuo, Hikaru Tsutsumi, Naoko Okada, Mirano Kajitani, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Mediator transcriptional coregulatory complex interacts with GATA1 N-terminal activation domain (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Matsuo, Tomoya Fukuoka, Hikaru Tsutsumi, Kie Hirano, Manami Tsuji, Tomomi Hisatsune, Robert G. Roeder, Natsumi Hasegawa, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 自家末梢血幹細胞移植における栄養状態と予後に関する後方視的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水谷優、藥師神公和、市川大哉、坂井里奈、後藤秀彰、倉田啓史、西村明子、北尾章人、田淵聡子、瓜生恭章、垣内誠司、宮田吉晴、乾由美子、眞田幸尚、今村善宜、船越洋平、高橋路子、岡村篤夫、川本晋一郎、山本克也、伊藤光宏、松岡広、南博信
  • 学会等名: 第40回日本造血移植学会総会、ロイトン札幌
• [学会発表] 非血縁者間骨髄移植前の病勢コントロールとしてGCD療法が有効であった肝脾原発T細胞リンパ腫の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大國まりか、市川大哉、須藤洋崇、橋本朗子、田中康博、新里偉咲、長尾茂樹、坂井里奈、水谷優、北尾章人、倉田啓史、垣内誠司、宮田吉晴、乾由美子、斎藤泰之、藥師神公和、川本晋一郎、伊藤光宏、山本克也、松岡広、南博信
  • 学会等名: 第40回日本造血移植学会総会、ロイトン札幌
• [学会発表] 全自動尿中有形成分分析装置 UF-5000 の性能評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧 亜矢子、金山 敦子、井地 陽子、河野 江利子、池本 敏行、伊藤 光宏、岡田 仁克
  • 学会等名: 第66回日本医学検査学会、幕張メッセ国際会議場
• [学会発表] 全自動尿中有形成分分析装置UF-5000による尿中細菌測定の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牧 亜矢子、金山 敦子、河野江利子、柴田 有理子、池本 敏行、伊藤 光宏、岡田 仁克
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会,国立京都国際会館
• [学会発表] MGP is a novel niche factor for normal and malignant hematopoietic stem/precursor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Yokoi, Chie Goto, Akio Maekawa, Leo Matsubara, Takako Fukunaga, Kana Kuronuma, Natsumi Hasegawa, Masamitsu Harada, Yoichi Nakao, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 第79 回日本血液学会学術集会、東京国際フォーラム
• [学会発表] Retrospective analysis of the ESHAP regimen for malignant lymphoma in Kobe University Hospital. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiharu Miyata, Kimikazu Yakushijin, Hiroya Ichikawa, Rina Sakai, Hideaki Goto, Yu Mizutani, Keiji Kurata, Seiji Kakiuchi, Akihito Kitao, Shinichiro Kawamoto, Katsuya Yamamoto, Mitsuhiro Ito, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami
  • 学会等名: 第79 回日本血液学会学術集会、東京国際フォーラム
• [学会発表] MGP is a novel niche molecule that modulates normal and malignant hematopoietic stem/precursor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Yokoi, Chie Goto, Kana Kuronuma, Akio Maekawa, Leo Matsubara, Takako Fukunaga, Natsumi Hasegawa, Masamitsu Harada, Shigetaka Asano, Mitsuhiro Ito
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会）、神戸国際会議場
• [学会発表] 転写共役因子MED1の核内受容体結合能は低温環境での体温維持に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野希依、物延沙耶、安達枝里、長崎洋樹、福岡知也、峰松侑希、後藤千恵、横井彩、松尾美希、Robert G. Roeder、長谷川菜摘、伊藤光宏
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会）、神戸国際会議場
• [学会発表] 転写共役因子MED1によるIL-33誘導性の2型自然リンパ球の動員調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安達枝里、長谷川菜摘、前川茜、物延沙耶、平野希依、後藤千恵、横井彩、黒沼加菜、宮田宗明、高井義美、Robert G. Roeder、伊藤光宏
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会）、神戸国際会議場
• [学会発表] MED1の核内受容体結合能を廃絶した変異マウスにおける脂質代謝制御分子の発現 (2017)
  • 著者名/発表者名: 物延沙耶、平野希依、安達枝里、峰松侑希、松尾美希、後和佳澄、服部美咲、黒沼加奈、Robert G. Roeder、長谷川菜摘、伊藤光宏
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会）、神戸国際会議場
• [学会発表] GATA1のN端活性化ドメインを介する転写活性化におけるメディエーターの関与の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福岡知也、松尾美希、後和佳澄、森真洋、河合麻美、水田駿平、峰松侑希、服部美咲、Robert G. Roeder、長谷川菜摘、伊藤光宏
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会）、神戸国際会議場
• [図書] 遺伝子発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村 隆明、浦 聖惠他（分担執筆）
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 東京化学同人
  • ISBN: 9784807909179
• [備考] 神戸大学保健学研究科 血液学研究室
  • URL: http://www2.kobe-u.ac.jp/~itomi/