造血幹細胞移植後の合併症、再発の適切な早期簡易診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 日野 雅之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50244637)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / 免疫回復 / サイトカイン放出症候群 / 類洞閉塞症候群 / インターロイキン6 / 経直腸門脈シンチグラフィー / WT1 / PT/Cy / 同種造血幹細胞移植 / SOS / ハプロ移植 / 免疫再構築 / 血球貪食症候群 / フェリチン / サイトカイン / 移植 / 臨床

研究成果の概要

WT1 mRNAは非寛解AML患者の同種造血幹細胞移植（移植）後の強力な予後因子であった。移植後大量シクロフォスファミドを用いたHLA半合致移植（PT/Cyハプロ移植）で血清IL-6は重度のサイトカイン放出症候群（CRS）、全生存率の低下と関連していた。移植後CD4+T細胞（Tcon）、CD8+T細胞、NK細胞数はPT/Cyハプロ移植でHLA一致血縁ドナーからの移植よりも低かったが、その後追いついた。Tcon/制御性T細胞（Treg）比はPT/Cyハプロ移植で高く、Treg/Tcon比が高いほど慢性GVHDの発生率が低かった。経直腸門脈シンチグラフィーは類洞閉塞症候群の診断に有用であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

WT1が非寛解急性骨髄性白血病に対する同種造血幹細胞移植の有用な予後因子であることを示し、移植適応を考える上で有用となる。移植後大量シクロフォスファミドを用いたHLA半合致移植（PT/Cyハプロ移植）後に発症し、生命を脅かす可能性があるサイトカイン放出症候群の代理マーカーとしてIL-6を見出し、診断および治療法の開発に有用となる。PT/Cyハプロ移植後の免疫回復を明らかにし、CD4 + T細胞/制御性T細胞比が低いことが慢性GVHDが少ない機序である可能性を示した。非侵襲的門脈圧測定法である経直腸門脈シンチグラフィーが診断困難な移植後類洞閉塞症候群の診断法として有用であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Impacts of Using Serum IL-6 Level as an Indicator of Cytokine Release Syndrome after HLA-Haploidentical Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Hirose A, Koh H, Nakamae M, Nanno S, Okamura H, Nakane T, Nakashima Y, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 25 号: 10 ページ: 2061-2069
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective observational study of immune reconstitution following transplantation with post-transplant reduced-dose cyclophosphamide from HLA-haploidentical donors (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamae H, Fujii K, Nanno S, Okamura H, Nakane T, Koh H, Nakashima Y, Nakamae M, Hirose A, Teshima T, Hino M
  • 雑誌名: Transpl Int 巻: 32 号: 12 ページ: 1322-1332
  • DOI: 10.1111/tri.13494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of graft-versus-host disease prophylaxis including bortezomib for allogeneic hematopoietic cell transplantation from unrelated donors with one or two HLA loci mismatches in Japanese patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakane T, Okamura H, Tagaito Y, Koh S, Yoshimura T, Makuuchi Y, Nanno S, Nakamae M, Hirose A, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 6 ページ: 736-742
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02743-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Proportional Relationship between Pre-transplant WT1 mRNA Levels and Risk of Mortality after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia Not in Remission (2019)
  • 著者名/発表者名: Ido K, Nakamae M, Koh H, Okamura H, Nanno S, Nishimoto M, Takeoka Y, Hirose A, Nakashima Y, Hashimoto Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Transplantation 巻: - 号: 10 ページ: 2201-2210
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000002662
  • 査読あり
• [雑誌論文] A noninvasive diagnostic approach using per-rectal portal scintigraphy for sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Okamura H, Koh H, Takakuwa T, Ido K, Makuuchi Y, Ine S, Nanno S, Nakashima Y, Nakane T, Jogo A, Yamamoto A, Hamuro M, Yoshida A, Kotani K, Higashiyama S, Kawabe J, Shiomi S, Ohsawa M, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of serum ferritin and cytokine profiles of hemophagocytic syndrome following allogeneic hematopoietic cell transplantation: methodological issues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh H, Nanno S, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma. 巻: 59 号: 3 ページ: 772-773
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1361033
  • NAID: 120006601147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomic Nervous System Pretransplant Malfunction is a Powerful Predictor of Survival after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakane T, Nakamae M, Koh H, Nishimoto M, Nakashima Y, Hirose A, Hino M, Nakamae H..
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 101 号: 11 ページ: 2801-2809
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000001813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug interactions and safety profiles with concomitant use of caspofungin and calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Koh H, Tokuwame A, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Okamura H, Koh S, Yoshimura T, Nanno S, Nakamae M, Hirose A, Nakashima Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H.
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 83 号: 9 ページ: 000-2007
  • DOI: 10.1111/bcp.13303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic usefulness of plasma presepsin (soluble CD14-subtype) for diagnosing hemophagocytic syndrome in hematological malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh H, Nanno S, Katayama T, Hirose A, Nakamae M, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma. 巻: 58 号: 10 ページ: 2489-2492
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1292356
  • NAID: 120006532428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of serum ferritin and the risk factors and cytokine profiles of hemophagocytic syndrome following allogeneic hematopoietic cell transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanno S, Koh H, Nakashima Y, Katayama T, Okamura H, Koh S, Yoshimura T, Nishimoto M, Hayashi Y, Nakamae M, Hirose A, Nakane T, Hino M, Nakamae H
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma. 巻: 58 号: 7 ページ: 1664-1672
  • DOI: 10.1080/10428194.2016.1262034
  • NAID: 120006532429
  • 査読あり
• [学会発表] Phase I study of bortezomib-added GVHD prophylaxis for allo-HCT from HLA mismatched unrelated donor (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Nakane, Hiroshi Okamura, Yumi Tagaito, Shiro Koh, Yousuke Makuuchi, Satoru Nanno, Takuro Yoshimura, Asao Hirose, Mika Nakamae, Yasuhiro Nakashima, Hideo Koh, Masayuki Hino, Hirohisa Nakamae
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] Development of personalized survival prediction curves in allogeneic HCT using machine learning (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Okamura, Mika Nakamae, Makoto Moriguchi, Yusuke Okayama, Nao Tanizawa, Yumi Tagaito, Tetsuya Hayashi, Kazuki Sakatoku, Kentaro Ido, Naonori Harada, Satoru Nanno, Yasuhiro Nakashima, Hideo Koh, Takahiko Nakane, Asao Hirose, Kohei Yabusaki, Masayuki Hino, Hirohisa Nakamae
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] Impact of Donor KIR and HLA Genotypes on Clinical Outcomes According to Pre-Transplant Remission Status after HLA-Haploidentical Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide (2019)
  • 著者名/発表者名: Ido K, Koh H, Okamura H, Koh S, Nanno S, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Pretransplant Risk Factors for Calcineurin Inhibitor-Induced Encephalopathy and Limbic Encephalitis Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa N, Koh H, Okamura H, Shiro K, Nanno S, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 非寛解期AMLの移植前末梢血WT1mRNAレベルに比例し同種造血幹細胞移植後の死亡リスクが増加する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井戸健太郎、中前美佳、康 秀男、岡村浩史、南野 智、西本光孝、橋本由徳、武岡康信、廣瀬朝生、中嶋康博、中根孝彦、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] HLA一致血縁又は非血縁ドナーからの同種移植におけるPTCｙ及びTacを用いたGVHD予防-臨床第2相試験中間解析- (2019)
  • 著者名/発表者名: 中根孝彦、中前博久、南野 智、岡村浩史、西本光孝、幕内陽介、長崎譲慈、田垣内優美、林 哲哉、原田尚憲、井戸健太郎、酒徳一希、谷澤 直、岡山裕介、森口 慎、廣瀬朝生、中前美佳、中嶋康博、康 秀男、武岡康信、日野雅之
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] SOS診断における経直腸門脈シンチグラフィーとシアトル基準の比較検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村浩史、康 秀男、高桑輝人、井戸健太郎、幕内陽介、井根省二、南野 智、中嶋康博、中根孝彦、城後篤志、山本 晃、羽室雅夫、吉田淳史、小谷晃平、河邊譲治、東山滋明、塩見 進、大澤政彦、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後Stenotrophomonas maltophilia感染症の特徴および発症関連因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬朝生、康 秀男、中前美佳、中根孝彦、中嶋康博、武岡康信、山田康一、掛屋 弘、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植前の血清beta-2 microgloburinは全生存率の予後予測マーカーとなり得る (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田尚憲、中根孝彦、中前美佳、田垣内優美、林 哲哉、井戸健太郎、幕内陽介、岡村浩史、南野 智、西本光孝、武岡康信、廣瀬朝生、中嶋康博、康 秀男、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 同種造血細胞移植後難治性ウイルス感染症に対する免疫グロブリン大量療法の有効性・安全性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井戸健太郎、中根孝彦、岡村浩史、南野 智、西本光孝、廣瀬朝生、中前美佳、中嶋康博、康 秀男、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Noninvasive diagnostic approach by per rectal portal scintigraphy for sinusoidal obstruction syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura H, Koh H, Ido K, Makuuchi Y, Takakuwa T, Ine S, Nanno S, Nakashima Y, Nakane T, Jogo A, Yamamoto A, Hamuro M, Yoshida A, Kotani K, Higashiyama S, Kawabe J, Shiomi S, Ohsawa M, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 60th ASH (American Society of Hematology)
  • 国際学会
• [学会発表] Pre-transplant Serum Beta-2 Microglobulin Level is**a Potential Novel Prognostic Marker for Overall Survival after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Nakane T, Nakamae M, Okamura H, Nanno S, Nishimoto M, Takeoka Y, Hirose A, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 60th ASH (American Society of Hematology)
  • 国際学会
• [学会発表] The Proportional Association between WT1 mRNA level in Peripheral Blood before Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation and Risk of Mortality in Acute Myeloid Leukemia Not in Remission (2018)
  • 著者名/発表者名: Ido K, Nakamae M, Koh H, Okamura H, Nanno S, Nishimoto M, Hashimoto Y, Takeoka Y, Hirose A, Nakashima Y, Nakane T, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 60th ASH (American Society of Hematology)
  • 国際学会
• [学会発表] 再生不良性貧血に対するフルダラビン、メルファラン、TBI ４Gy前処置による臍帯血移植 (2018)
  • 著者名/発表者名: 康 秀男、吉村卓朗、田垣内優美、林 哲哉、原田尚憲、岡村浩史、南野 智、廣瀬朝生、中前美佳、中嶋康博、中根孝彦、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第80回日本血液学会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後患者のIgGサブクラスと慢性期感染症の関連性の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 康 史朗、西本光孝、武岡康信、中嶋康博、康 秀男、中根孝彦、廣瀬朝生、中前美佳、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Pre-Transplant Transferrin Saturation Levels As a Predictive Marker for Invasive Fungal Disease Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nanno S, Koh H, Nishimoto M, Nakane T, Nakashima Y, Takeoka Y, Nakamae M, Hirose A, Hino M, Nakamae H
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Post-Transplant Cyclophosphamide Contributes to Impaired Graft-Versus-Leukemia Effects and Regulates Graft-Versus-Host Disease in the Murine Stem Cell Transplant Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Makuuchi Y, Nakashima Y, Koh H, Nakane T, Nakamae H, Hino M
  • 学会等名: 59th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] 同種移植後の深在性真菌症の発症予測マーカーとしてのトランスフェリン飽和 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南野 智、康 秀男、西本光孝、中根孝彦、中嶋康博、武岡康信、中前美佳、廣瀬朝生、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 移植後大量シクロフォスファミドは同種移植のマウスモデルにおいてGVHDを抑制し、GVL効果を減弱させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 幕内陽介、中嶋康博、康 秀男、中根孝彦、日野雅之、中前博久
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [備考] 血液腫瘍制御学HPの項目「業績」
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/
• [備考] 大阪市立大学・大学院医学研究科 血液腫瘍制御学
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/