PU.1標的遺伝子群機能解析による造血器腫瘍病態解明と検査マーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 17K09019
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 高橋 伸一郎 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375069)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: AML / PU.1 / メタロチオネイン（MT） / SIRPa / FLT3 / メタロチオネイン / SIRPα / 癌 / 白血病 / 細胞分化 / 細胞増殖 / バイオマーカー

研究成果の概要

急性骨髄性白血病(AML)の病態を明らかにするため、独自に同定したPU.1下流標的遺伝子の解析を試みた。これまでPU.1発現低下に伴う、メタロチオネイン(MT)遺伝子の発現上昇と、MTの顆粒球系細胞分化抑制因子としての役割を明らかにしている。本研究期間では、MTは顆粒球系とは異なり、単球分化では影響に乏しいことを明らかにした。さらにMTは、代表的な抗がん剤であるAra-Cに対して、MT過剰発現細胞では活性酸素の上昇が抑制されること、そして50%有効濃度が1.5倍程度上昇することを見出した。さらに、MT過剰発現細胞において、血清刺激後のS期割合が増加し、異常増殖に関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PU.1の発現低下がAMLの病態に重要な役割を担っていることは明らかであったが、申請者のグループはPU.1が制御する遺伝子として、メタロチオネイン（MT)、signal regulatory protein alfa、FLT3などを独自に明らかにしている。本研究はそれら分子のAML病態における意義について検討したものである。本期間において、MT過剰発現はAMLの代表的な治療薬であるAra-Cに対して耐性に働くこと、それは活性酸素の産生を抑えることで耐性に関与していることを示した。すなわち、AMLの異常細胞増殖と抗がん剤耐性に関してその機序の一端を明らかにするものである。

研究成果

• [雑誌論文] Spontaneous Regression of Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm Following Sepsis by <i>Serratia marcescens</i>: A Case Report and Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Akane Suzuki, Shori Abe, Kaori Koyama, Shinju Suzuki, Munenori Nagao, Masahiro Kobayashi, Jun Nomura, Tomomi Tsutsumi, Tomoki Takeda, Yumiko Oka, Yuko Shirota, Naruhiko Takasawa, Takao Kodera, Yoko Okitsu, Shinichiro Takahashi, Ryo Ichinohasama, Junichi Kameoka
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 6 ページ: 927-933
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5820-20
  • NAID: 130007998489
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of Metallothionein-1G Accelerates G1/S Transition in the Growth Phase of Acute Promyelocytic Leukemia NB4 Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Naomi Hirako, Shinichiro Takahashi
  • 雑誌名: Ann Clin Lab Sci 巻: 51 ページ: 38-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Understandings of Myeloid Differentiation Inducers in Leukemia Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Takahashi
  • 雑誌名: Acta Haematol 巻: Nov20 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000510980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of core fucosylation activates cellular signaling dependent on FLT3 expression in a Ba/F3 cell system (2020)
  • 著者名/発表者名: Duan Chengwei、Fukuda Tomohiko、Isaji Tomoya、Qi Feng、Yang Jie、Wang Yuqin、Takahashi Shinichiro、Gu Jianguo
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 2 ページ: 3239-3252
  • DOI: 10.1096/fj.201902313rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Common Variants in Signaling Transcription Factor Binding Sites Drive the Majority of Red Blood Cell Traits (2020)
  • 著者名/発表者名: Avik Choudhuri, Shinichiro Takahashi(23/33), et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 52(12) 号: 12 ページ: 1333-1345
  • DOI: 10.1038/s41588-020-00738-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations of FLT3 receptor affect its surface glycosylation, intracellular localization, and downstream signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shinichiro
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 13 ページ: 100187-100187
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2019.100187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 消化器内科との連携によるリスクマネジメント～当院のHCV抗体陽性患者の拾い上げ～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.小堺 利恵、小暮 高之、髙橋 瑞恵、高渕 優太朗、金子 ひろみ、高橋 恵美子、岩渕 淑子、泉 義彦、沖津 庸子、髙橋 伸一郎
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 68巻1号 ページ: 48-54
• [雑誌論文] 企画者のことば／第51回日本臨床検査医学会東北支部総会シンポジウム「医療安全」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙橋伸一郎
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 68巻1号 ページ: 46-47
• [雑誌論文] 位相差トラッキング法を用いた左室心筋伸縮性の高分解能測定法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒川 貴史, 中島 博行, 西條 芳文, 田中 元直, 高橋 伸一郎
  • 雑誌名: 医学検査 巻: 68 号: 1 ページ: 76-84
  • DOI: 10.14932/jamt.18-58
  • NAID: 130007557530
  • ISSN: 0915-8669, 2188-5346
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of myelodysplastic syndrome with t(10;18)(q26;q21) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohba Yusuke、Yamada-Fujiwara Minami、Minagawa Tadanori、Watanabe Suguru、Okitsu Yoko、Izumi Yoshihiko、Kameoka Junichi、Takahashi Shinichiro
  • 雑誌名: Journal of Laboratory Physicians 巻: 11 号: 04 ページ: 382-384
  • DOI: 10.4103/jlp.jlp_61_19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid diagnosis of mixed phenotype acute leukemia after identifying a blood histogram abnormality (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Yokoyama H, Meguro K, Ohba Y, Izumi Y, Takahashi S
  • 雑誌名: Practical Laboratory Medicine 巻: 12 ページ: e00101-e00101
  • DOI: 10.1016/j.plabm.2018.e00101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular functions of SIRPα and its role in cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S
  • 雑誌名: Biomedical Reports 巻: 9 ページ: 3-7
  • DOI: 10.3892/br.2018.1102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL6 関連転座である t(2;3)(p12;q27)を伴う T 細胞性急性リンパ性白血病が疑われた 1 例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田智咲、櫻田明美、齋藤梨絵、大場祐輔、浅野裕子、泉義彦、大原貴裕、髙橋伸一郎
  • 雑誌名: 日本臨床化学会東北支部会誌 巻: 27 ページ: 23-26
• [雑誌論文] 東北医科薬科大学病院検査部の研究紹介 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙橋伸一郎、泉義彦
  • 雑誌名: 日本臨床化学会東北支部会誌 巻: 27 ページ: 31-35
• [雑誌論文] ISO15189認定取得に向けた活動の中で思うこと (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙橋伸一郎
  • 雑誌名: 日本検査血液学会雑誌 巻: 19 ページ: 457-457
• [雑誌論文] 東北医科薬科大学病院検査部におけるISO 15189取得に向けての取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場祐輔、小堺利恵、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 66 ページ: 1341-1347
• [学会発表] 平均血小板容積と血小板ヒストグラムの併用による幼若血小板評価の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 裕李、藤田 智咲、浅野 裕子、大場 祐輔、齊藤 梨絵、桜田 明美、泉 義彦、髙橋 伸一郎
  • 学会等名: 第69回日本医学検査学会
• [学会発表] 糖鎖合成阻害剤が急性前骨髄球性白血病細胞のレチノイン酸分化誘導に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 沖津庸子、福田友彦、顧建国、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] FLT3を介したシグナル伝達におけるコアフコシル化の重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 段程偉、福田友彦、伊佐治知弥、髙橋伸一郎、顧建国
  • 学会等名: 第14回東北糖鎖研究会（優秀論文賞）
  • 招待講演
• [学会発表] RCPC（学会企画プログラム） (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙橋伸一郎、大原貴裕
  • 学会等名: 第51回みやぎ医学検査学会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化器内科との連携によるリスクマネジメント～当院の HCV 抗体陽性患者の拾い上げ～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 小堺利恵、小暮高之、髙橋瑞恵、高渕優太朗、金子ひろみ、 高橋恵美子、岩渕淑子、泉義彦、沖津庸子、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回日本臨床検査医学会東北支部総会
• [学会発表] HBs抗体価測定における測定方法間差 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙橋瑞恵、小堺利恵、桑島仁、阿部裕有子、高渕優太朗、金子ひろみ、高橋恵美子、岩渕淑子、泉義彦、高澤德彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回みやぎ医学検査学会
• [学会発表] グリコヘモグロビン分析装置ADAMS A1c HA-8190Vの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高渕優太朗、小堺利恵、髙橋瑞恵、金子ひろみ、高橋恵美子、岩渕淑子、泉義彦、高澤德彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回みやぎ医学検査学会
• [学会発表] 尿中薬物スクリーニング検査キット「INSTANT-VIEW」の使用経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三浦りり佳、小堺利恵、大村拓、遠藤智之、倉田奈央子、奥明日香、村松信一尾、星くに子、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回みやぎ医学検査学会
• [学会発表] 当院におけるISO15189認定取得までのプロセス、そして品質管理者が考える今後の課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大場祐輔、小堺利恵、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回みやぎ医学検査学会
• [学会発表] FLT3変異型白血病細胞に対するCHK 阻害剤 AZD7762の高い細胞増殖抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤裕哉、目谷有紗陽、熊田源太、沖津庸子、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回日本臨床検査医学会東北支部総会
• [学会発表] 東北医科薬科大学病院検査部採血部門の最近の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 星くに子、高橋恵美子、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第51回日本臨床検査医学会東北支部総会
• [学会発表] 東北医科薬科大学病院検査部におけるISO15189認定取得後のアンケート調査報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小堺利恵、大場祐輔、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会第51回大会
• [学会発表] 新規発売試薬「エクルーシス試薬FT4III」の基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高渕優太朗、小堺利恵、髙橋瑞恵、金子ひろみ、高橋恵美子、岩渕淑子、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 019年度日本臨床衛生検査技師会北日本支部医学検査学会(第8回)
• [学会発表] HBs抗体試薬4社の基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙橋瑞恵、小堺利恵、高渕優太朗、金子ひろみ、高橋恵美子、岩渕淑子、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 2019年度日本臨床衛生検査技師会北日本支部医学検査学会(第8回)
• [学会発表] 新規AML治療開発の試み～糖鎖合成阻害剤併用による効果的な分化誘導療法の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙橋伸一郎
  • 学会等名: （東北医科薬科大学）第11回医薬研究交流会「テーマ：医薬シーズ・治療戦略の開発」
• [学会発表] Rapid diagnosis and prompt treatment of mixed phenotype acute leukemia after identifying a histogram abnormality of an automatic blood cell analyzer (Received Poster Award) (2018)
  • 著者名/発表者名: Rie Saito, Hisayuki Yokoyama, Kuniaki Meguro, Hideaki Hitomi, Yusuke Ohba, Yoshihiko Izumi, Shinichiro Takahashi
  • 学会等名: 11th Cherry Blossom Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 研究のススメ～養成校教員と検査部医師としての経験から～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙橋伸一郎
  • 学会等名: 杜のみやこ臨床化学研究会4th～第１回～
• [学会発表] 東北医科薬科大学病院検査部におけるISO 15189取得に向けての取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 大場祐輔、小堺利恵、泉義彦、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第50回日本臨床検査医学会東北支部総会、第29回日本臨床化学会東北支部総会
• [学会発表] Signal regulatory protein α 発現低下K562細胞は低血清培養下で増殖が亢進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 高渕優太朗，泉義彦，張替秀郎，高橋伸一郎
  • 学会等名: 第８回日本検査血液学会東北支部学術集会
• [学会発表] cobas8000 e801を用いた甲状腺関連項目の基礎性能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川結菜，小堺利恵，高渕優太朗，金子ひろみ，高橋恵美子，岩渕淑子，泉義彦，髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第50回日本臨床検査医学会東北支部総会、第29回日本臨床化学会東北支部総会
• [学会発表] 当院における夜間休日担当者への輸血業務スキル調査とトレーニングの取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤裕季、齊藤梨絵、浅野裕子、櫻田明美、大場祐輔、藤田智咲、泉義彦、高橋伸一郎、沖津庸子
  • 学会等名: 第113回日本輸血・細胞治療学会東北支部例会
• [学会発表] 3Dを含む経食道心臓超音波検査が治療方針決定に寄与した僧帽弁感染性心内膜炎の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤愛、田牧真歩、鈴木彩加、黒川貴史、四ノ宮祐記、中島博行、大原貴裕、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第50回みやぎ医学検査学会
• [学会発表] 背景疾患に乏しく診断に難渋した三尖弁単独感染性心内膜炎の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木彩加、田牧真歩、佐藤愛、黒川貴史、四ノ宮祐記、中島博行、大原貴裕、髙橋伸一郎
  • 学会等名: 第50回みやぎ医学検査学会
• [学会発表] Causes of isolated prolonged APTT in Tohoku University Hospital over the past seven years (2018)
  • 著者名/発表者名: Kameoka J, Okitsu Y, Kobayashi M, Ichikawa S, Shirota Y, Oka Y, Kodera T, Takahashi S, Harigae H
  • 学会等名: The 80th annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] 東北医科薬科大学病院検査部の検体検査管理における診療支援について (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎、小堺利恵、沖津庸子、泉義彦
  • 学会等名: 第50回日本臨床検査自動化学会
• [学会発表] 東北医科薬科大学病院検査部輸血部門におけるISO 15189取得に向けての取り組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 齊藤梨絵、浅野裕子、佐藤裕季、藤田智咲、大場祐輔、櫻田明美、泉義彦、沖津庸子、高橋伸一郎
  • 学会等名: 第114回日本輸血・細胞治療学会東北支部例会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病と遺伝子異常（特別講演） (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎
  • 学会等名: 第7回日本検査血液学会東北支部学術集会(招待講演)
  • 招待講演
• [学会発表] 急性骨髄性白血病と遺伝子異常～遺伝子異常から分かる病態と未来（教育講演） (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸一郎
  • 学会等名: 第49回みやぎ医学検査学会
  • 招待講演
• [学会発表] PU.1標的遺伝子メタロチオネインの単球系分化における機能の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高渕優太朗、泉義彦、張替秀郎、高橋伸一郎
  • 学会等名: 第7回日本検査血液学会東北支部学術集会
• [備考] 東北医科薬科大学 医学部 研究室案内 臨床系 臨床検査医学
  • URL: https://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/kensa/
• [備考] 東北医科薬科大学医学部 研究室案内 臨床検査医学
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/kensa/
• [備考] 東北医科薬科大学医学部 研究室案内 臨床検査医学
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/kensa/
• [備考] 東北医科薬科大学医学部 研究室案内 臨床検査医学
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/about/kensa/