抗がん剤耐性腫瘍細胞のスフィンゴ脂質代謝の変化とファイトケミカルによる耐性の克服

• 研究課題/領域番号: 17K09025
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 中部大学
• 研究代表者: 村手 隆 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (30239537)
• 研究分担者: 鈴木 元 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80236017)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: tumor cell / anti cancer drug / resistance / paclitaxel / resveratrol / vaticanol C / sphingolipid / apoptosis / sphingolipid metabolism / anti-cancer drug / sphingosine kinase / GCS / Ph+ALL / imatinib resistance / BCL2 inhibitor / JNK inhibitor / synergistic action / paclitaxel resistance / prostate cancer cell / SPHK1 / ASMase and NSMase2 / proteazome inhibitor / HDAC inhibitor / スフィンゴ脂質 / 腫瘍細胞 / 抗がん剤耐性 / ファイトケミカル / 耐性の克服

研究成果の概要

今回の研究により２つのテーマの論文を完成させた。１つは、パクリタキセル (PTX) 耐性前立腺癌細胞株 PC3-PRと親株 PC-3 を用いて、スフィンゴ脂質代謝系の変化がPTX耐性化機序に関与しているかを検討し、複数の代謝酵素の発現及び酵素活性の変化がPTX耐性化に関与する事を明らかにした。２つ目は、植物ファイトケミカルであるレスベラトロール (RVT) 及びその２量体から８量体まで１５種の細胞障害作用を検討し、RVT４量体VTCの優れた殺細胞効果を確認した。さらに複数の抗がん剤耐性株での有効性とその作用がアポトーシスによる事を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究により、抗がん剤耐性腫瘍細胞におけるスフィンゴ脂質代謝の変化がその抗がん剤耐性の一因となっている事が明らかになり、sphingosine kinase 1あるいはglucosylceramide synthaseの阻害剤あるいはsiRNAが抗がん剤耐性をある程度克服出来る事を示した。更にファイトケミカルであるレスベラトロール４量体のバチカノールCが、レスベラトロールよりも低濃度で強力な殺細胞効果を示す事、さらにはその効果発現にもバチカノールCがスフィンゴ脂質代謝酵素の発現レベルを修飾する事が一因である事を証明した。我々の研究が、将来の臨床応用にむけて追求すべき研究分野を提示した。

研究成果

• [雑誌論文] Vaticanol C, a phytoalexin, induces apoptosis of leukemia and cancer cells by modulating expression of multiple sphingolipid metabolic enzymes (2020)
  • 著者名/発表者名: Chisato Inoue, Sayaka Sobue, Naoki Mizutani, Yoshiyuki Kawamoto, Yuji Nishizawa, Masatoshi Ichihara, Toshiyuki Takeuchi, Fumihiko Hayakawa, Motoshi Suzuki, Tetsuro Ito, Yoshinori Nozawa, Takashi Murate
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Sciences 巻: -
  • NAID: 120006847437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of MCL1, c-myc, and cyclin D2 protein degradation in ponatinib-induced cytotoxicity against T315I (+) Ph+leukemia cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Chisato Inoue, Sayaka Sobue, Yoshiyuki Kawamoto, Yuji Nishizawa, Masatoshi Ichihara, Akihiro Abe, Fumihiko Hayakawa, Motoshi Suzuki, Yoshinori Nozawa, Takahsi Murate
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: -
• [雑誌論文] Inhibition of mast cell degranulation by melanin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Y, Kondo H, Hasegawa M, Kurimoto C, Ishii Y, Kato C, Botei T, Shinya M, Murate T, Ueno Y, Kawabe M, Goto Y, Yamamoto R, Iida M, Yajima I, Ohgami N, Kato M, Takeda K.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 163 ページ: 178-193
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2019.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myonectin Is an Exercise-Induced Myokine That Protects the Heart From Ischemia-Reperfusion Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otaka N, Shibata R, Ohashi K, Uemura Y, Kambara T, Enomoto T, Ogawa H, Ito M, Kawanishi H, Maruyama S, Joki Y, Fujikawa Y, Narita S, Unno K, Kawamoto Y, Murate T, Murohara T, Ouchi N.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 123 号: 12 ページ: 1326-1338
  • DOI: 10.1161/circresaha.118.313777
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCL2 inhibitor ABT-199 and JNK inhibitor SP600125 exhibit synergistic cytotoxicity against imatinib-resistant Ph+ ALL cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Sobue S, Aoyama Y, Mizutani N, Kawamoto Y, Nishizawa Y, Ichihara M, Abe A, Hayakawa F, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 15 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of the sphingolipid rheostat is involved in paclitaxel resistance of the human prostate cancer cell line PC3-PR (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Aoyama, Sayaka Sobue, Naoki Mizutani, Chisato Inoue, Yoshiyuki Kawamoto, Yuji Nishizawa, Masatoshi Ichihara, Mamoru Kyogashima, Motoshi Suzuki, Yoshinoti Nozawa, Takashi Murate
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 486 号: 2 ページ: 551-557
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BCL2 and JNK signaling pathway as the therapeutic target of imatinib-resistant Ph1-ALL cells, NphA2/STIR and MR87/STIR (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Sobue S, Aoyama Y, Mizutani N, Kawamoto Y, Ichihara M, Suzuki M, Nozawa Y, Abe A, Hayakawa F, Murate T, Nishizawa Y.
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会