骨髄異形成症候群から急性白血病へ移行する分子機構の探索～新規治療法開拓に向けて

• 研究課題/領域番号: 17K09026
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 通山 薫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80227561)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 白血病化 / 遺伝子変異 / 網羅的ゲノム解析 / 網羅的遺伝子解析 / ゲノム / 造血障害 / 白血病移行 / 遺伝子 / 内科

研究成果の概要

MDS患者由来細胞株MDS92とその亜株は、MDSから急性白血病への流れを再現した一連の培養細胞モデルである。発端となった元患者骨髄細胞も加えた全エクソーム解析の結果、患者骨髄にTP53変異およびCEBPA変異が検出された。その培養中にNRAS変異が付加され細胞株樹立へとつながったと推定された。またMDS92から芽球用亜株へ移行する段階でHistone1H3C ドライバー変異が見出されたが、変異クローンの拡大はIL-3依存性で、IL-3非存在下では同変異のないクローンの存続が確認された。これら細胞株の遺伝子解析によって、MDSから急性白血病へ移行する分子機構解明への手掛かりが得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

中高齢者に好発する血液難病であるMDSは急性白血病に移行すると著しく予後不良であり、この疾患の克服は社会的にも重要課題である。本研究は世界的にユニークなMDS細胞株およびそこから派生した急性白血病細胞株を用いて、MDSから急性白血病へ移行する分子機構の一端を解明したという学術的価値の高い内容である。また細胞株研究では新規薬剤の基礎的検討が繰り返し可能なことから、今後新たな治療法の開拓によってこの疾患の克服に繋げるという社会的にも期待できる成果といえる。

研究成果

• [国際共同研究] City of Hope Medical Center(米国)
• [雑誌論文] The augmented expression of the cytidine deaminase gene by 5-azacytidine predicts therapeutic efficacy in myelodysplastic syndromes (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yuichi、Kimura Yoshizo、Kawahara Akihiko、Mitsuyasu Shohei、Miyake Hidetoshi、Tohyama Kaoru、Endo Yoshio、Yoshida Nao、Imamura Yutaka、Watari Kosuke、Ono Mayumi、Okamura Takashi、Kuwano Michihiko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 23 ページ: 2270-2281
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binimetinib, a novel MEK1/2 inhibitor, exerts anti-leukemic effects under inactive status of PI3Kinase/Akt pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Kanae, Tsujioka Takayuki, Kida Jun-ichiro, Kurozumi Nami, Nakahara Takako, Suemori Shin-ichiro, Kitanaka Akira, Arao Yujiro, Tohyama Kaoru
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 213-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDS細胞株とその亜株による研究応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78 ページ: 731-736
  • NAID: 40021930439
• [雑誌論文] Present status and perspective of laboratory hematology in Japan: On the standardization of blood cell morphology including myelodysplasia: On behalf of the Japanese Society for Laboratory Hematology (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohyama K.
  • 雑誌名: International Journal of Laboratory Hematology 巻: 40 号: S1 ページ: 120-125
  • DOI: 10.1111/ijlh.12819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interobserver concordance of assessments of dysplasia and blast counts for the diagnosis of patients with cytopenia: From the Japanese central review study (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Kawabata H, Tohyama K, Maeda T, Araseki K, Hata T, Suzuki T, Kayano H, Shimbo K, Usuki K, Chiba S, Ishikawa T, Arima N, Nohgawa M, Ohta A, Miyazaki Y, Nakao S, Ozawa K, Arai S, Kurokawa M, Mitani K, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 74 ページ: 137-143
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] An MDS-derived cell line and a series of its sublines serve as an in vitro model for the leukemic evolution of MDS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kida Jun-ichiro、Tsujioka Takayuki、Suemori Shin-ichiro、Okamoto Shuichiro、Sakakibara Kanae、Takahata Takayuki、Yamauchi Takahiro、Kitanaka Akira、Tohyama Yumi、Tohyama Kaoru
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 8 ページ: 1846-1850
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0189-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT1 Activation Disrupts Maintenance of Myelodysplastic Syndrome Stem and Progenitor Cells by Restoring TET2 Function (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun J, He X, Zhu Y, Ding Z, Dong H, Feng Y, Du J, Wang H, Wu X, Zhang L, Yu X, Lin A, McDonald T, Zhao D, Wu H, Hua WK, Zhang B, Feng L, Tohyama K, Bhatia R, Oberdoerffer P, Chung YJ, Aplan PD, Boultwood J, Pellagatti A, Khaled S, Kortylewski M, Pichiorri F, Kuo YH, Carlesso N, Marcucci G, Jin H, Li L
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 23 号: 3 ページ: 355-369.e9
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.07.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] KIF20A, highly expressed in immature hematopoietic cells, supports the growth of HL60 cell line (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita Hiroyuki、Matsuoka Akihito、Kida Jun-ichiro、Tabata Hiroyuki、Tohyama Kaoru、Tohyama Yumi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 6 ページ: 607-614
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2527-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the revised International Prognostic Scoring System in patients with myelodysplastic syndrome in Japan: results from a prospective multicenter registry (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata H, Tohyama K, Matsuda A, Araseki K, Hata T, Suzuki T, Kayano H, Shimbo K, Zaike Y, Usuki K, Chiba S, Ishikawa T, Arima N, Nogawa M, Ohta A, Miyazaki Y, Mitani K, Ozawa K, Arai S, Kurokawa M, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 106 号: 3 ページ: 375-384
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2250-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] β-Catenin Is a Candidate Therapeutic Target for Myeloid Neoplasms with del(5q). (2017)
  • 著者名/発表者名: Li L, Sheng Y, Li W, Hu C, Mittal N, Tohyama K, Seba A, Zhao YY, Ozer H, Zhu T, Qian Z
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 号: 15 ページ: 4116-4126
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-0202
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Oritani K, Kanakura Y, Tomita A, Kiyoi H, Kobune M, Kato J, Kawabata H, Shindo M, Torimoto Y, Yonemura Y, Tohyama K, et al
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 92 号: 12 ページ: 1324-1332
  • DOI: 10.1002/ajh.24905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidative stress-induced JNK/AP-1 signaling is a major pathway involved in selective apoptosis of myelodysplastic syndrome cells by Withaferin-A (2017)
  • 著者名/発表者名: Oben KZ, Alhakeem SS, McKenna MK, Brandon JA, Mani R, Noothi SK, Jinpeng L, Akunuru S, Dhar SK, Singh IP, Liang Y, Wang C, Abdel-Latif A, Stills HF Jr, St Clair DK, Geiger H, Muthusamy N, Tohyama K, Gupta RC, Bondada S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 44 ページ: 77436-77452
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20497
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨髄異形成症候群（MDS）の形態診断---WHO分類2017年版を踏まえて (2019)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫
  • 学会等名: 第58回日本血液学会中国四国地方会
  • 招待講演
• [学会発表] MDSの形態診断～～異形成との遭遇 (2019)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫
  • 学会等名: 第10回日本血液学会関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床検査からのメッセージ ～～ さまざまなご縁とともに (2019)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫
  • 学会等名: 第66回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Challenges in laboratory hematology in different regions of the world: Perspectives from Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Tohyama
  • 学会等名: ISLH 2018 in Brussels
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨髄異形成症候群（MDS）の形態診断---WHO分類2017年版をふまえて (2018)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫
  • 学会等名: 第9回日本血液学会関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄異形成症候群（MDS）の形態診断---WHO分類2017年版を踏まえて (2018)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫
  • 学会等名: 第58回日本血液学会中国四国地方会
  • 招待講演
• [図書] 血液細胞アトラス 第6版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 通山 薫、張替秀郎
  • 総ページ数: 418
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830614262
• [備考] 川崎医科大学 検査診断学教室
  • URL: http://www.kawasaki-m.ac.jp/lh/
• [備考] 川崎医科大學検査診断学教室ホームペ－ジ
  • URL: http://www.kawasaki-m.ac.jp/lh/
• [備考] 川崎医科大学 検査診断学教室ホームページ
  • URL: http://www.kawasaki-m.ac.jp/lh/