一次体性感覚野シナプス再編の分子機構を解明し操る

• 研究課題/領域番号: 17K09032
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 柴田 圭輔 山梨大学, 総合研究部, 助教 (50580411)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アロディニア / グリア性シナプス再編 / ATP / 一次体性感覚野 / グリア細胞 / シナプス再編 / 神経障害性疼痛 / 神経回路組み替え

研究実績の概要

申請者らは本研究に先駆けて、神経障害性疼痛病態モデルマウスでは『大脳皮質一次体性感覚野（S1）でグリア細胞の一つであるアストロサイト依存的にシナプスの再編成が起こり、本来独立している触覚回路と痛覚回路がショートすることにより機械的アロディニアが誘導されること』を見出している。さらに、シナプス再編に先行するS1の細胞外ATP濃度（[ATP]e）上昇が、アストロサイト性シナプス再編の引き金であることを見出している。
本研究では、S1における[ATP]e 上昇からシナプス再編に至る分子メカニズムの解明を目指した。各種ATP関連受容体アゴニスト及びアンタゴニストを用いた薬理学的検討したところ、①ATPの代謝産物であるアデノシンA2A受容体アンタゴニスト投与により神経障害性疼痛モデルマウスの機械的アロディニア形成が抑制されること、②S1へのATP局所により誘発されるアロディニア形成はA2A受容体アンタゴニスト併用により阻害されること、③S1へのアデノシンA2A受容体アゴニスト投与のみでアロディニアが形成されることが明らかとなった。これらの結果から、末梢神経損傷後にS1で起こる細胞外ATP濃度上昇が神経障害性疼痛形成メカニズムの必要十分条件であり、ATP代謝産物のアデノシンによるA2A受容体活性化が関与することが明らかとなった。

以下の３つの研究課題については、研究を中断したため取り組めなかった。
１）シナプス再編による神経回路組換えを可視化する手法を開発する。２）シナプス再編を誘導するため[ATP]e操作法を開発する。３）シナプス再編コントロール及び疼痛行動に介入する。

研究成果

• [雑誌論文] The Circadian expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT, associated with the expression levels of the clock genes in mouse primary cultured urothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Hirayama Yuri、Shibata Keisuke、Shigetomi Eiji、Shinozaki Yoichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 37 号: 3 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1002/nau.23400
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transformation of Astrocytes to a Neuroprotective Phenotype by Microglia via P2Y1 Receptor Downregulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Y, Shibata K, Yoshida K, Shigetomi E, Gachet C, Ikenaka K, Tanaka KF, Koizumi S.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 6 ページ: 1151-1164
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] P2Y6-deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S,Yoshiyama M,Tsuchiya S,Shigetomi E,Miyamoto T,Nakagomi H,Shibata K,Mochizuki T,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 771-771
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00824-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [備考] 山梨大学総合研究部薬理学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/1-Japanese/home.html