新しい代謝制御システムに基づく、加齢性疾患の性差医療基盤の構築

• 研究課題/領域番号: 17K09296
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 河手 久香 信州大学, 医学部, 研究員 (20507503)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アドレノメデュリン / RAMP / 性差医療 / 代謝障害 / 老年医学

研究成果の概要

アドレノメデュリン（AM）は多彩な生理活性を有する内因性ペプチドであり、その機能は受容体活性調節タンパクRAMP2あるいはRAMP3によって規定されている。本研究では、閉経後代謝障害におけるRAMP3の意義を検討した。卵巣摘出と高脂肪食負荷を行ったRAMP3-/-は、体重増加、内臓脂肪重量増加、酸素消費量低下、耐糖能異常、脂肪肝の増悪が見られた。さらに、RAMP3-/-ではGPR30の発現が低下しており、エストロゲンの機能異常が考えられた。
以上の結果から、RAMP3は代謝制御に重要な役割を果たしており、その異常は閉経後代謝障害につながることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

閉経後の女性では、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、脂質代謝異常など、心血管病のリスクが著しく増加する。閉経後のエストロゲンの減少が、その基盤となることが示唆されており、ホルモン補充療法の効果が期待されるが、副作用などの問題から、新たな治療の登場が望まれている。
アドレノメデュリン（AM）は多彩な生理活性を有する内因性ペプチドである。本研究では、AMの受容体活性調節タンパクであるRAMP3と、閉経後代謝障害係や膜型エストロゲン受容体GPR30との関係が明らかとなり、治療標的として有望であることが示された。これらの研究成果は、将来的に加齢性疾患の性差医療につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39(9) 号: 9 ページ: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous Calcitonin Gene-Related Peptide Deficiency Exacerbates Postoperative Lymphedema by Suppressing Lymphatic Capillary Formation and M2 Macrophage Accumulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 189(12) 号: 12 ページ: 2487-2502
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cardiovascular development and homeostasis by the adrenomedullin-RAMP system (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yamauchi A, Sakurai T.
  • 雑誌名: Peptides. 巻: 111 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 ページ: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 189 号: 2 ページ: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide suppresses ischemic brain injuries and progression of cognitive decline (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhai L, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 36 号: 4 ページ: 876-891
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in male mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 号: 5 ページ: 1194-1206
  • DOI: 10.1210/en.2016-1510
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Vasoprotective activities of the adrenomedullin-RAMP2 system in endothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Xian X, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 号: 5 ページ: 1359-1372
  • DOI: 10.1210/en.2016-1531
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adrenomedullin Suppresses Vascular Endothelial Growth Factor-Induced Vascular Hyperpermeability and Inflammation in Retinopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Hirabayasi K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Liu T, Xian X, Zhai L, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • 雑誌名: American journal of Pathology 巻: 187(5) 号: 5 ページ: 999-1015
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] アドレノメデュリン-RAMP2系は転移前土壌形成を抑制し、癌転移を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中愛、小山晃英、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、新藤隆行 他
  • 雑誌名: 血管 巻: 40 ページ: 101-106
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2系はヒト網膜色素上皮細胞の上皮間葉転換を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、山内啓弘、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会
• [学会発表] Pathophysiological significance of adrenomedullin-RAMP2 system in age-related macular degeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Hirabayashi K, Iesato Y, Imai A, Toriyama Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] アドレノメデュリン‐RAMP3系の欠損は、癌関連線維芽細胞におけるポドプラニン発現の制御により臓器間転移を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 戴昆、田中愛、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、平林一貴、崔南奇、Wei Yangxuan、田中正明、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会
• [学会発表] Loss of adrenomedullin-RAMP3 system suppresses inter-organ metastasis by regulation of podoplanin (PDPN) expression in cancer-associated fibroblasts (CAFs) (2019)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Matsui S, Nakamura K, Kakihara S, Yamauchi A, Shindo T.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] AM-RAMP2系はTGFβ-CXCR4系を抑制し、網膜線維化を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、山内啓弘、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第73回日本臨床眼科学会
• [学会発表] アドレノメデュリン‐RAMP3系欠損は、癌関連線維芽細胞(CAF)の活性を抑制し、癌転移を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 戴昆、田中愛、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、崔南奇、Wei Yangxuan、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 加齢黄斑変性におけるアドレノメデュリン-RAMP系の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中正明、柿原伸次、桜井敬之、神吉昭子、市川優佳、田中愛、河手久香、戴昆、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2系は、筋線維芽細胞分化抑制により、肺線維症の病態を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: Wei Yangxuan、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAM2, 3系は、心血管系ストレスに対して、心臓恒常性を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 崔南奇、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、Wei Yangxuan、松井周平、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 脂肪細胞のミトコンドリア機能制御におけるアドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 血管内皮細胞アドレノメデュリンーRAMP2系の、リンパ節転移における病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中愛、戴昆、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、崔南奇、Wei Yangxuan、田中正明、柿原伸次、松井周平、新藤隆行
  • 学会等名: 第27回日本血管生物医学会
• [学会発表] RAMP3 deficiency enhances postmenopausal obesity and metabolic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi A, Sakurai T, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y,Shindo T.et al.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会
• [学会発表] アドレノメデュリン－RAMP2系による脂肪細胞の細胞骨格とエネルギー代謝制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、新藤隆行 他
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] Regulation of cytoskeleton and energy metabolism of adipocytes by adrenomedullin-RAMP2 system (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Shindo T, et al.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] アドレノメデュリン－RAMP2系は褐色脂肪細胞とベージュ脂肪細胞の分化を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、新藤隆行 他
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] アドレノメデュリン－RAMP2系による、脂肪細胞の細胞骨格およびエネルギー代謝制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、新藤隆行 他
  • 学会等名: 第21回日本心血管内分泌代謝学会
• [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [備考]
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/