麻黄のエンドサイトーシス促進作用を介した薬効発現メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K09321
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 日向 須美子 北里大学, 東洋医学総合研究所, 室長 (60353471)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 麻黄 / c-Met / がん / エンドサイトーシス / リソソーム / トランスサイトーシス / Caco-2細胞 / CACO-2細胞 / 吸収 / HRP / クラスリン依存性エンドサイトーシス / ダウンレギュレーション / H1993細胞 / Pitstop2 / 受容体 / EFE / 漢方薬

研究成果の概要

本研究において、麻黄エキス（Ephedra Herb extract, EHE）が、肝細胞増殖因子受容体c-Metのクラスリン依存性エンドサイト－シスとリソソームでの分解を促進することを初めて明らかにした。さらに、エンドサイトーシスは、腸管からの薬物吸収機構のひとつ・トランスサイトーシスの最初の過程であることから、EHEのトランスサイトーシスに対する作用を調べた。トランスサイトーシスのマーカーであるhorseradish peroxidase (HRP)がCaco-2細胞の単層培養系を透過する割合を用いて解析した結果、EFEの濃度依存的にHRPの透過率が増加することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、がん治療のために増殖因子受容体のリン酸化阻害剤の開発が行われてきたが、分解系を促進して過剰発現した受容体をダウンレギュレーションするような医薬品は開発されていない。c-Met過剰発現は、がんの増殖や転移を促進するだけなく、分子標的治療薬に対する耐性の原因にもなっていることから、EHEはc-Met過剰発現がんに対する新しいタイプの治療薬になる可能性が高い。さらに、最近、EHEの活性成分として高分子縮合型タンニンを見出した。これまで高分子タンニンは吸収されないと考えられていたが、トランスサイトーシスによって生体内に吸収されている可能性があることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Quality Evaluation and Characterization of Fractions with Biological Activity from Ephedra Herb Extract and Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Morio、Amakura Yoshiaki、Hyuga Sumiko、Hyuga Masashi、Nakamori Shunsuke、Maruyama Takuro、Oshima Naohiro、Uchiyama Nahoko、Yang Jinwei、Oka Hideki、Ito Hideyuki、Kobayashi Yoshinori、Odaguchi Hiroshi、Hakamatsuka Takashi、Hanawa Toshihiko、Goda Yukihiro
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 68 号: 2 ページ: 140-149
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00761
  • NAID: 130007793436
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Ephedra Herb on Erlotinib Resistance in c-Met-Overexpressing Non-Small-Cell Lung Cancer Cell Line, H1993, through Promotion of Endocytosis and Degradation of c-Met (2020)
  • 著者名/発表者名: Hyuga Sumiko、Hyuga Masashi、Amakura Yoshiaki、Yang Jinwei、Mori Eiko、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Odaguchi Hiroshi、Hanawa Toshihiko
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: 2020 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1155/2020/7184129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 麻黄の副作用とエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス（EFE）の安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: Odaguchi Hiroshi、Hyuga Sumiko、Sekine Mariko、Nakamori Shunsuke、Takemoto Hiroaki、Huang Xuedan、Oshima Naohiro、Shimada Norimoto、Yang Jinwei、Amakura Yoshiaki、Hyuga Masashi、Uchiyama Nahoko、Kobayashi Yoshinori、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Hanawa Toshihiko
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 139 号: 11 ページ: 1417-1425
  • DOI: 10.1248/yakushi.19-00122
  • NAID: 130007740052
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analgesic Effects of Ephedra Herb Extract, Ephedrine Alkaloids–Free Ephedra Herb Extract, Ephedrine, and Pseudoephedrine on Formalin-Induced Pain (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Shunsuke、Takahashi Jun、Hyuga Sumiko、Yang Jinwei、Takemoto Hiroaki、Maruyama Takuro、Oshima Naohiro、Uchiyama Nahoko、Amakura Yoshiaki、Hyuga Masashi、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Odaguchi Hiroshi、Hanawa Toshihiko、Kobayashi Yoshinori
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 9 ページ: 1538-1544
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00260
  • NAID: 130007700082
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 麻黄の主成分・エフェドリンアルカロイドの副作用と新規生薬エキスEFEの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子、小田口浩、花輪壽彦
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 巻: 8 ページ: 118-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic effect of baicalein, wogonin and oroxylin A mixture: Multistep inhibition of the NF-κB signalling pathway contributes to an anti-inflammatory effect of Scutellaria root flavonoids (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomofumi Shimizu, Nobuhiko Shibuya, Yuji Narukawa, Naohiro Oshima, Noriyasu Hada, and Fumiyuki Kiuchi
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: 72(1) 号: 1 ページ: 73-29
  • DOI: 10.1007/s11418-017-1111-8
  • NAID: 40021456031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract, EFE, Has No Adverse Effects Such as Excitation, Insomnia, and Arrhythmias (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Hiroaki、Takahashi Jun、Hyuga Sumiko、Odaguchi Hiroshi、Uchiyama Nahoko、Maruyama Takuro、Yamashita Tadatoshi、Hyuga Masashi、Oshima Naohiro、Amakura Yoshiaki、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Hanawa Toshihiko、Kobayashi Yoshinori
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 2 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00803
  • NAID: 130006329267
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] 副作用の少ない、麻黄及び麻黄湯のがん薬物療法の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 雑誌名: 薬局 巻: 70 ページ: 278-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Double-Blind, Randomized, Crossover Comparative Study for Evaluating the Clinical Safety of Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract (EFE) (2018)
  • 著者名/発表者名: Odaguchi Hiroshi、Sekine Mariko、Hyuga Sumiko、Hanawa Toshihiko、Hoshi Keika、Sasaki Yoshinobu、Aso Masako、Yang Jinwei、Hyuga Masashi、Kobayashi Yoshinori、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Kumagai Yuji
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: 2018 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2018/4625358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ephedra Herb extract activates/desensitizes transient receptor potential vanilloid 1 and reduces capsaicin-induced pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamori Shunsuke、Takahashi Jun、Hyuga Sumiko、Tanaka-Kagawa Toshiko、Jinno Hideto、Hyuga Masashi、Hakamatsuka Takashi、Odaguchi Hiroshi、Goda Yukihiro、Hanawa Toshihiko、Kobayashi Yoshinori
  • 雑誌名: J Nat Med 巻: 71 号: 1 ページ: 105-113
  • DOI: 10.1007/s11418-016-1034-9
  • NAID: 40021062576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EFEの薬理作用と臨床応用へ向けた取り組み (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumiko Hyuga
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 137 号: 2 ページ: 179-186
  • DOI: 10.1248/yakushi.16-00233-4
  • NAID: 130005305784
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 麻黄とエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE) (2017)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 雑誌名: 漢方と最新治療 巻: 26 ページ: 267-274
• [学会発表] 麻黄エキス、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス、エフェドリンアルカロイドのシクロオキシゲナーゼ2阻害作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 南可恵, 日向須美子, 竹内純, 中森俊輔, 宮嶋直紀, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 麻黄に含まれるエフェドリンアルカロイドの強制水泳試験及び睡眠試験に対する作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷垣柊乃介, 尾野颯哉, 渡部浩平, 黄雪丹, 日向須美子, 竹元裕明, 山下忠俊, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 抗がん剤あるいは分子標的治療薬耐性がんの感受性を回復させる漢方薬～多剤耐性肝臓がんに対する五苓散・沢瀉湯のMDR-1を介した作用、及び、分子標的治療薬耐性非小細胞肺がんに対する麻黄のc-Met・EGFRのダウンレギュレーションを介した作用～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 学会等名: 富山大学和漢医薬学総合研究所 第40回特別セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 麻黄によるドーピングとエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE) (2019)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 学会等名: 日本生薬学会第66年会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 関節炎モデルマウスの軟骨組織損傷に対するエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南可恵、中森俊輔、日向須美子、遠藤真理、宮嶋直紀、檜山美春、風間裕香、竹内純、楊金緯、内山奈穂子、日向昌司、大嶋直浩、天倉吉章、袴塚高志、合田幸広、小田口浩、花輪壽彦、小林義典
  • 学会等名: 日本生薬学会第66年会
• [学会発表] Therapeutic and analgesic effects of Ephedrine alkaloids-free Ephedra Herb extract on complete Freud’s adjuvant-induced arthritis model mouse (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamori, S., Miyajima, N., Hyuga, S., Minami, Y., Kazama, K., Hiyama, M., Endo, M., Yang, J., Oshima, N., Uchiyama, N., Amakura, Y., Hyuga, M., Hakamatsuka, T., Goda, Y., Odaguchi, H., Hanawa, T., and Kobayashi, Y.
  • 学会等名: 67th International Congress and Annual Meeting of the Society for Medicinal Plant and Natural Product Research
  • 国際学会
• [学会発表] 麻黄によるc-Metのダウンレギュレーションのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子, 日向昌司, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口 浩, 花輪壽彦
  • 学会等名: 第36回和漢医薬学会学術総会
• [学会発表] 悪性腫瘍に対する漢方薬の新たな可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 学会等名: 第70回日本東洋医学会学術総会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 麻黄に含まれるエフェドリンアルカロイドの心拍に対する作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黄雪丹、日向須美子、内山奈穂子、日向昌司、大嶋直浩、天倉吉章、袴塚高志、小田口浩、花輪壽彦、小林義典
  • 学会等名: 第70回日本東洋医学会学術総会
• [学会発表] エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス (EFE) によるCFA誘発関節炎モデルマウスの機械刺激に対する感受性の低下 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋直紀, 中森俊輔, 日向須美子, 南可恵, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 麻黄に含まれるエフェドリンアルカロイドの自発運動能に対する作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黄雪丹, 安藤真紀, 尾野颯哉, 張葉琳, 日向須美子, 竹元裕明, 山下忠俊, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 今後臨床応用を目指すエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス（EFE）の臨床的安全性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小田口浩, 関根麻理子, 日向須美子, 楊金緯, 日向昌司, 小林義典, 袴塚高志, 熊谷雄治, 花輪壽彦
  • 学会等名: 第69回日本東洋医学会学術総会
• [学会発表] c-Met阻害作用を有する麻黄エキスとc-Met阻害剤SU11274の作用様式の比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子、日向昌司、袴塚高志、合田幸広、小田口 浩、花輪壽彦
  • 学会等名: 第35回和漢医薬学会学術総会
• [学会発表] 麻黄の産地の違いを反映する非アルカロイド(2) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大嶋直浩，山下忠俊，日向須美子，天倉吉章，日向昌司，中森俊輔，内山奈穂子，楊金緯，伊東秀之，小林義典，袴塚高志，小田口浩，合田幸広
  • 学会等名: 日本生薬学会第65回年
• [学会発表] 副作用成分を除去した安全性の高いエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE) (2018)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子, 中森俊輔, 竹元裕明, 日向昌司, 小林義典, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦
  • 学会等名: NPO法人 セルフメディケーション推進協議会 学術フォーラム
• [学会発表] 特別講演I「麻黄湯と麻黄の抗がん・抗転移作用の発見から安全性の高いエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)の開発へ」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 学会等名: 第28回日本東洋医学会関東甲信越支部神奈川県部会学術大会 第50回神奈川県東洋医会
  • 招待講演
• [学会発表] 麻黄はちょう堅癪聚を破る～麻黄及びエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスのc-Met阻害を介した抗がん作用～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 学会等名: 第7回サイエンス漢方処方研究会シンポジウム 教育講演1
  • 招待講演
• [学会発表] c-Metキナーゼ阻害作用及びがん細胞運動抑制作用を指標とした麻黄エキスの活性画分の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子, 日向昌司, 天倉吉章, 中森俊輔, 楊金緯, 岡秀樹, 大嶋直浩, 内山奈穂子, 小林義典, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦,
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 麻黄の基礎研究からエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)の開発へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 日向須美子
  • 学会等名: 第34回和漢医薬学会学術大会 シンポジウム2
  • 招待講演
• [備考] 北里大学東洋医学総合研究所 研究部門 臨床研究部
  • URL: https://www.kitasato-u.ac.jp/toui-ken/research/rin_research.html
• [産業財産権] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた 高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途 (2019)
  • 発明者名: 花輪壽彦、日向須美子ら
  • 権利者名: 花輪壽彦、日向須美子ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた 高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途 (2019)
  • 発明者名: 花輪壽彦、日向須美子ら
  • 権利者名: 花輪壽彦、日向須美子ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた 高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途 (2018)
  • 発明者名: 花輪壽彦、日向須美子ら
  • 権利者名: 花輪壽彦、日向須美子ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途 (2018)
  • 発明者名: 花輪壽彦、日向須美子、小田口浩、他10名
  • 権利者名: 学校法人北里研究所・国立医薬品食品衛生研究所長、他3名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-013399
  • 出願年月日: 2018