炎症・発癌過程におけるDysbiosisが腸上皮幹細胞に与える影響の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09347
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 神宝 隆行 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (90791591)
• 研究分担者: 早河 翼 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60777655)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / Dysbiosis / Notch / 消化管幹細胞 / E-cadherin / 樹状細胞 / Notch経路 / 腸炎 / 大腸癌 / 幹細胞 / 内科 / 細菌 / 細胞・組織 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

研究成果の概要

pks(+)E.coliの存在量を疾患別に比較し、健常者に比べて大腸腺腫・癌患者においては、pks(+)E.coli量が増加し、一方炎症性腸疾患患者ではpks(+)E.coliは逆に減少していた。
Tgfbr2欠損樹状細胞中ではCdh1遺伝子の発現が亢進していた。樹状細胞は上皮とカドヘリンタンパクを介して直接結合し、Notchの活性化を誘導することで腸炎の病態に関与していた。
Notchの恒常的活性化によって内分泌系前駆細胞が幹細胞様細胞へ脱分化することがわかった。さらに、Apc遺伝子のノックアウトを併用することで、Notch活性型内分泌系前駆細胞が腫瘍起源細胞として働くことも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

E.coli中に含まれるpks island遺伝子の有無を大腸洗浄液中から非侵襲的に検出する方法を確立した。
樹状細胞と上皮の相互作用をIn vitroでモニタリング可能な樹状細胞と上皮オルガノイドの共培養系を構築した。
今回マウスモデルと臨床サンプルで同定した樹状細胞と上皮Notch経路、およびDysbiosisとの関連機構は、ヒトIBDの病態を理解する上で重要な知見であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] GRP30-expressing gastric chief cells do not differentiate but are eliminated via PDK-dependent cell competition during development of metaplasia. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Hata M, Kinoshita H, Hayakawa Y, Konishi M, Tsuboi M, Oya Y, Hayata Y, Nakagawa H, Tateishi K, Fujiwara H, Hirata Y, Worthley DL, Muranishi Y, Furukawa T, Kon S, Tomita H, Wang TC, Koike K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 158 号: 6 ページ: 1650-1666
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.046
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prox1-positive cells monitor and sustain the murine intestinal epithelial cholinergic niche (2020)
  • 著者名/発表者名: Middelhoff Moritz、Nienheiser Henrik、Valenti Giovanni、Maurer H. Carlo、Hayakawa Yoku、Takahashi Ryota、Kim Woosook、Jiang Zhengyu、Malagola Ermanno、Cuti Krystle、Tailor Yagnesh、Zamechek Leah B.、Renz Bernhard W.、Quante Michael、Yan Kelley S.、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13850-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Muscarinic Acetylcholine Signaling in Gastrointestinal Cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi Mitsuru、Hayakawa Yoku、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 7 号: 3 ページ: 58-58
  • DOI: 10.3390/biomedicines7030058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BHLHA15-Positive Secretory Precursor Cells Can Give Rise to Tumors in Intestine and Colon in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Yoku、Tsuboi Mayo、Asfaha Samuel、Kinoshita Hiroto、Niikura Ryota、Konishi Mitsuru、Hata Masahiro、Oya Yukiko、,,,Koike Kazuhiko、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 156 号: 4 ページ: 1066-1081.e16
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha-Blockers As Colorectal Cancer Chemopreventive: Findings from a Case?Control Study, Human Cell Cultures, and In Vivo Preclinical Testing (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Nobumi、Niikura Ryota、Ihara Sozaburo、Hikiba Yohko、Kinoshita Hiroto、Higashishima Naoko、Hayakawa Yoku、Yamada Atsuo、Hirata Yoshihiro、Nakata Ryo、Okamoto Makoto、Sano Munetaka、Kushiyama Akifumi、Ichinose Mari、Woods Susan L.、Worthley Daniel、Iwamoto Yasuhiko、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 12 号: 3 ページ: 185-194
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-18-0288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adhesive Interactions between Mononuclear Phagocytes and Intestinal Epithelium Perturb Normal Epithelial Differentiation and Serve as a Therapeutic Target in Inflammatory Bowel Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara Sozaburo、Hirata Yoshihiro、Hikiba Yohko、Yamashita Aya、Tsuboi Mayo、Hata Masahiro、Konishi Mitsuru、Suzuki Nobumi、Sakitani Kosuke、Kinoshita Hiroto、Hayakawa Yoku、Nakagawa Hayato、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: 12 ページ: 1219-1231
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy088
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Tuft Cell-ILC2 Circuit Integrates Intestinal Defense and Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Yoku、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Cell 巻: 174 号: 2 ページ: 251-253
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of pks-positive Escherichia coli in Japanese patients with or without colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimpoh T, Hirata Y, Ihara S, Suzuki N, Kinoshita H, Hayakawa Y, Ota Y, Narita A, Yoshida S, Yamada A, Koike K.
  • 雑誌名: Gut Pathog 巻: Jun 12;9 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/s13099-017-0185-x
  • 査読あり
• [学会発表] MIST1+ SECRETORY PROGENITOR CELLS CAN GIVE RISE TO CANCER IN THE INTESTINE AND COLON. (2018)
  • 著者名/発表者名: HAYAKAWA YOKU
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2018
  • 国際学会