炎症性消化管疾患における Reg 蛋白の消化管粘膜防御機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17K09363
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 福井 広一 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60378742)
• 研究分担者: 三輪 洋人 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80190833) ; 渡 二郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10311531) ; 大島 忠之 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (00381814)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 遺伝子 / 再生医学 / 臨床 / 感染症 / 免疫学

研究成果の概要

炎症性消化管疾患における Reg 蛋白発現には STAT3 を転写因子とするサイトカイン刺激が関与していることが示された。Reg ファミリー蛋白は消化管粘膜上皮細胞に発現するが、その発現には腸内細菌の存在とマクロファージによる腸管免疫システムが影響を及ぼすことが示された。腸内細菌叢の攪乱により Reg 蛋白の発現減弱とタイト結合蛋白発現の減弱が生じて消化管粘膜の透過性が亢進することから、Reg 蛋白はタイト結合蛋白発現に関与して消化管粘膜バリア機能維持に役割を果たす可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

消化管粘膜は粘膜バリア機能と消化管免疫システムで宿主を病原体侵入から防御する役割を担っている。本研究は炎症性消化管疾患において粘膜上皮細胞に過剰発現する Reg 蛋白が粘膜バリア機能を増強するだけでなく消化管免疫システムで中心的な役割を果たすマクロファージの性質変化にも関与していることを明らかにしたものである。近年、腸内細菌叢の変化に伴う消化管免疫異常と消化管粘膜のバリア機能異常が消化管疾患のみならず全身の疾患の誘因になる可能性が示唆されている。本研究は、この重要な異常を引き起こす機序の一端を明らかにした点で学術的意義があり、その成果が今後の医学の発展という社会的貢献につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Lubiprostone induces claudin-1 and protects intestinal barrier function (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishii N, Oshima T, Li M, Eda H, Nakamura K, Tamura A, Ogawa T, Yamasaki T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Fukui H, Miwa H.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 105 号: 1-2 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1159/000503054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylated STAT3 expression linked to SOCS3 methylation is associated with proliferative ability of gastric mucosa in patients with early gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Watari J, Zhang X, Ran Y, Tomita T, Oshima T, Hirota S, Miwa H.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 19 ページ: 3542-3550
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Colonic M1 macrophage is associated with the prolongation of gastrointestinal motility and obesity in mice treated with vancomycin (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Fukui H, Xu X, Ran Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 19 ページ: 2591-2598
  • DOI: 10.3892/mmr.2019.9920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alteration of GLP-1/GPR43 expression and gastrointestinal motility in dysbiotic mice treated with vancomycin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Fukui H, Ran Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 4381-4381
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40978-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Link Between Type III Reg and STAT3-Associated Cytokines in Inflamed Colonic Tissues (2019)
  • 著者名/発表者名: Xin Xu , Hirokazu Fukui , Ying Ran , Xuan Wang , Yoshihito Inoue , Nobuhiko Ebisudani, Heihachiro Nishimura, Toshihiko Tomita , Tadayuki Oshima , Jiro Watari , Hiroshi Kiyama , Hiroto Miwa
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 巻: 6 ページ: 7859460-7859460
  • DOI: 10.1155/2019/7859460
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Duodenal low-grade inflammation and expression of tight junction proteins in functional dyspepsia (2019)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Oshima T, Li M, Sei H, Tozawa K, Tomita T, Fukui H, Watari J, Miwa H
  • 雑誌名: Neurogastroenterology & motility 巻: Epub ahead 号: 10
  • DOI: 10.1111/nmo.13576
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DNA methylation silencing of microRNA gene methylator in the precancerous background mucosa with and without gastric cancer: Analysis of the effects of H. pylori eradication and long-term aspirin use (2019)
  • 著者名/発表者名: Watari J, Ito C, Shimoda T, Tomita T, Oshima T, Fukui H, Das KM, Miwa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 12559-12559
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49069-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chenodeoxycholic acid releases proinflammatory cytokines from small intestinal epithelial cells through the farnesoid X receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Horikawa T, Oshima T, Li M, Kitayama Y, Eda H, Nakamura K, Tamura A, Ogawa T, Yamasaki T, Okugawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 100 号: 4 ページ: 286-294
  • DOI: 10.1159/000496687
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A randomized double-blind placebo-controlled trial on the effect of magnesium oxide in patients with chronic constipation (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Tomita T, Fujimura K, Asano H, Ogawa T, Yamasaki T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Oshima T, Fukui H, Kimura T, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: 25 号: 4 ページ: 563-575
  • DOI: 10.5056/jnm18194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of gut microbiota-gut hormone axis in the pathophysiology of functional gastrointestinal disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Xu X, Miwa H.
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: 24 号: 3 ページ: 367-386
  • DOI: 10.5056/jnm18071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of probiotic Bifidobacterium bifidum G9-1 on the relationship between gut microbiota profile and stress sensitivity in maternally separated rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Oshima T, Tanaka Y, Oikawa Y, Makizaki Y, Ohno H, Tomita T, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 12384-12384
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30943-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between gastrointestinal motility and macrophage/mast cell distribution in mice during the healing stage after DSS-induced colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kodani M, Fukui H, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 17 ページ: 8167-8172
  • DOI: 10.3892/mmr.2018.8926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Filaggrin and tight junction proteins are crucial for IL-13-mediated esophageal barrier dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu L, Oshima T, Li M, Tomita T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 315 号: 3 ページ: G341-G350
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00404.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term effects of H. pylori eradication on epigenetic alterations related to gastric carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Michigami Y, Watari J, Ito C, Nakai K, Yamasaki T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Fukui H, Morimoto T, Das KM, Miwa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 14369-14369
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32717-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sex differences in associations among metabolic syndrome, obesity, related biomarkers, and colorectal adenomatous polyp risk in a Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakai K, Watari J, Tozawa K, Tamura A, Hara K, Yamasaki T, Kondo T, Kono T, Tomita T, Ohda Y, Oshima T, Fukui H, Sakurai J, Kim Y, Hayakawa Y, Fujisawa T, Morimoto T, Miwa H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 63 号: 2 ページ: 154-163
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-11
  • NAID: 130007479962
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnitude and direction of the association between Clostridium difficile infection and proton pump inhibitors in adults and pediatric patients: a systematic review and meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Wu L, Li M, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 1 ページ: 84-94
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1369-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of gut microbiota in the association between gastrointestinal motility and 5-HT expression/M2 macrophage behavior in the gastrointestinal tract (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Fukui H, Eda H, Kitayama Y, Hara K, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 16 号: 3 ページ: 3482-3488
  • DOI: 10.3892/mmr.2017.6955
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of gut microbiota in the association between GLP-1/GLP-1 receptor expression and gastrointestinal motility (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang M, Fukui H, Eda H, Xu X, Kitayama Y, Hara K, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 312 号: 4 ページ: G367-G373
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00232.2016
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Helicobacter pylori infection on the link between GLP-1 expression and motility of the gastrointestinal tract (2017)
  • 著者名/発表者名: Eda H, Fukui H, Uchiyama R, Kitayama Y, Hara K, Yang M, Kodani M, Tomita T, Oshima T, Watari J, Tsutsui H, Miwa H.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 12 号: 5 ページ: e0177232-e0177232
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177232
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A double-blind placebo controlled study of acotiamide hydrochloride for efficacy on gastrointestinal motility of patients with functional dyspepsia (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Tomita T, Oshima T, Asano H, Yamasaki T, Okugawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Ohda Y, Fukui H, Kazuhito F, Hirota S, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 号: 5 ページ: 602-610
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1260-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic instability, CpG island methylator phenotype and proliferative activity are distinct differences between diminutive and small tubular adenoma of the colorectum (2017)
  • 著者名/発表者名: Nando Y, Watari J, Hara K, Yamasaki T, Okugawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Ohda Y, Oshima T, Fukui H, Matsubara N, Tomita N, Hirota S, Miwa H.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 60 ページ: 37-45
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.09.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acotiamide improves stress-induced gastric accommodation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeo K, Oshima T, Sei H, Kondo T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 29 号: 4
  • DOI: 10.1111/nmo.12991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenosine triphosphate induces P2Y2 activation and IL-8 release in human esophageal epithelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu L, Oshima T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 32 号: 7 ページ: 1341-1347
  • DOI: 10.1111/jgh.13672
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of vonoprazan, a potassium-competitive acid blocker, on the 13C-urea breath test in Helicobacter pylori-positive patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Takimoto M, Tomita T, Yamasaki T, Fukui S, Taki M, Okugawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Arai E, Ohda Y, Oshima T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 62 号: 3 ページ: 739-745
  • DOI: 10.1007/s10620-016-4439-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel prostanoid EP1 receptor antagonist, ONO-8539, reduces acid-induced heartburn symptoms in healthy male volunteers: a randomized clinical trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Sei H, Yamasaki T, Tomita T, Ohda Y, Oshima T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 号: 10 ページ: 1081-1089
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1308-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of gastric motility disorders in patients with functional dyspepsia (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano H, Tomita T, Nakamura K, Yamasaki T, Okugawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Ohda Y, Oshima T, Fukui H, Fukushima K, Hirota S, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: 23 号: 3 ページ: 392-399
  • DOI: 10.5056/jnm16173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-2 expression is upregulated in the ileum of diarrhea predominant irritable bowel syndrome patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto H, Oshima T, Sei H, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Tomita T, Ohda Y, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 60 号: 2 ページ: 146-150
  • DOI: 10.3164/jcbn.16-92
  • NAID: 130005398540
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous corticotropin-releasing hormone administration increases esophageal electrical sensitivity in healthy individuals (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Tomita T, Takimoto M, Kondo T, Tozawa K, Ohda Y, Oshima T, Fukui H, Watari J, Miwa H.
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 23 号: 4 ページ: 526-532
  • DOI: 10.5056/jnm17067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of long-term aspirin use on molecular alterations in precancerous gastric mucosa in patients with and without gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Michigami Y, Watari J, Ito C, Hara K, Yamasaki T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Fukui H, Morimoto T, Das KM, Miwa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 13384-13384
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13842-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Antibiotics treatment affects body metabolism and GI motility accompanied by the alteration of macrophage polarization in the colonic tissues (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Inoue Y, Ran Y, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: nnual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] Alteration of colonic mucosal permeability under antibiotics-induced dysbiotic condition (2019)
  • 著者名/発表者名: Ran Y, Fukui H, Xu X, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] Axis of Reg III/STAT3-associated cytokines in DSS-induced colitis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Nishimura H, Ogawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Miwa H.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week
  • 国際学会
• [学会発表] Alteration of gut microbiota affects Reg IIIγ expression in the intestine (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Fukui H, Ogawa T, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Miwa H.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week
  • 国際学会
• [学会発表] Antibiotics treatment prolongs gastrointestinal transit time accompanied by increase of colonic GLP-1/GPR43 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Fukui H, Xu X, Kondo T, Kono T, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week.
  • 国際学会
• [学会発表] Capsule endoscopic observation of small intestine in patients with familial adenomatous polyposis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono T, Fukui H, Katsuyuki T, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical outcome of patients after endoscopic resection for T1-stage colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Eda H, Fukui H, Kono T, Kitayama Y, Nakamura K, Tamura A, Ogawa T, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week
  • 国際学会
• [学会発表] 母子分離ラットモデルにおける腸内細菌叢と消化管機能に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福井広一，大島忠之，三輪洋人.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Role of microbiota in gut hormone and gastrointestinal motility (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui H
  • 学会等名: 2017 Academic Congress of Intestinal Diseases Tianjin・China
  • 招待講演
• [学会発表] Microbiota and gut hormones (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Miwa H.
  • 学会等名: 5th Biennial Congress of the Asian Neurogastroenterology & Motility Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Relationship between intestinal motility and small intestinal inflammation after acute colitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui H, Kodani M, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of gut microbiota on Reg IIIr expression in relation to intestinal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xin Xu, Fukui H, Eda H, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: 5th Biennial Congress of Asian Neurogastroenterology and Motility Association
  • 国際学会
• [学会発表] Role of gut microbiota on GLP-1 receptor expression and gastrointestinal motility. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xin Xu, Fukui H, Eda H, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: 5th Biennial Congress of Asian Neurogastroenterology and Motility Association
  • 国際学会
• [学会発表] Ratio of neutrophil to lymphocytes is useful to predict the prognosis of patients with paclitaxel plus ramucirumab treatment for unresectable advanced gastric cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Fukui H, Tozawa K, Takimoto M, Nakamura K, Tamura A, Okugawa T, Tomita T, Ohda Y, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of gut microbiota on GLP-1 receptor expression in relation to gastrointestinal motility. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xin Xu, Fukui H, Eda H, Yamasaki T, Kondo T, Tozawa K, Ohda Y, Tomita T, Oshima T, Watari J, Miwa H.
  • 学会等名: Annual Meetings of the American Gastroenterology Association and American Association for the Study of Liver Disease at the Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] 腸内細菌が GLP-1/GLP-1 receptor 発現と消化管運動に及ぼす影響について (2017)
  • 著者名/発表者名: 福井広一，江田裕嗣，三輪洋人．
  • 学会等名: 第 103 回日本消化器病学会総会