B型肝炎ウイルスcccDNA排除を目指した新規抗ウイルス治療の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09400
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 助教 (60384377)
• 研究分担者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418) ; 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HBV cccDNA / B型肝炎ウイルス / cccDNA / HBx / DDB1 / 完全排除

研究成果の概要

HBxはDDB1と結合することにより、E3ユビキチンライゲース機構をハイジャックし、cccDNAに抑制的に働く宿主制限因子を除去している。各遺伝子型（Ae、Bj、C、D）のHBxをクローンニングし、DDB1と共遺伝子導入実験を行ったところ、汎遺伝子型でHBxはDDB1と結合し、Smc5/6を分解していることが判明した。DDB1の領域を分割したクローンを作成し、HBxとの結合を免疫沈降法を用いて検討した結果、DDB1内で既知のHBxと結合する領域ではなく、これまで既報にない領域に強い結合を示すことが判明した。現在、DDB1内新規結合領域の同定と、その領域を標的とした新規創薬を目指している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

1) HBV cccDNAの合成機序の解明は、急性感染者の感染排除や慢性感染者の新規cccDNAを再生肝細胞で阻害する事へとつながる重要な役割を果たすと考えられる。2) HBV cccDNAの転写活性機序の解析により、RNA干渉（RNAi）に適した標的部位を同定し、RNAiを用いたウイルスmRNAを直接標的とする治療法の開発への展開へと発展することが期待できる。3) HBV cccDNAの代謝機序を検討することにより、本研究の結果は基礎的解析にとどまらず、HBV cccDNAの排除に関与する宿主因子を増強する新規化合物の探索に重要な役割を果たすと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The Successful Retreatment with Glecaprevir and Pibrentasvir of Genotype 1 or 2 HCV-infected Hemodialysis Patients who Failed to Respond to NS5A and Protease Inhibitor Treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Nakai Masato、Sho Takuya、Kimura Megumi、Shimazaki Tomoe、Maehara Osamu、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Kawagishi Naoki、Baba Masaru、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya、for the NORTE Study Group
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 7 ページ: 943-947
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2077-18
  • NAID: 130007622183
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glecaprevir and Pibrentasvir for Japanese Patients with Human Immunodeficiency Virus and Genotype 3 Hepatitis C Virus Coinfection: A Report of Three Cases (2019)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Suda Goki、Kimura Megumi、Shimazaki Tomoe、Maehara Osamu、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Izumi Takaaki、Kawagishi Naoki、Baba Masaru、Nakai Masato、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya、for the NORTE Study Group
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 6 ページ: 797-802
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1856-18
  • NAID: 130007611402
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Glycomic Analysis of Sialyl Linkage Isomers by Sialic Acid Linkage-Specific Alkylamidation in Combination with Stable Isotope Labeling of α2,3-Linked Sialic Acid Residues (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanamatsu Hisatoshi、Nishikaze Takashi、Tsumoto Hiroki、Ogawa Koji、Kobayashi Takashi、Yokota Ikuko、Morikawa Kenichi、Suda Goki、Sho Takuya、Nakai Masato、Miura Nobuaki、Higashino Kenichi、Sekiya Sadanori、Iwamoto Shinichi、Miura Yuri、Furukawa Jun-ichi、Tanaka Koichi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 91 号: 21 ページ: 13343-13348
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b03617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between Liver Elasticity by Ultrasound Elastography and Liver Functional Reserve (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Ryo、Kuwatani Masaki、Nishida Mutsumi、Hirata Koji、Sano Itsuki、Kato Shin、Kawakubo Kazumichi、Nakai Masato、Sho Takuya、Suda Goki、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Ultrasound in Medicine & Biology 巻: 45 号: 10 ページ: 2704-2712
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2019.06.407
  • NAID: 120006887711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantifying Protein-Specific N-Glycome Profiles by Focused Protein and Immunoprecipitation Glycomics (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Takashi、Ogawa Koji、Furukawa Jun-ichi、Hanamatsu Hisatoshi、Hato Megumi、Yoshinaga Tomoyo、Morikawa Kenichi、Suda Goki、Sho Takuya、Nakai Masato、Higashino Kenichi、Numata Yoshito、Shinohara Yasuro、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 18 号: 8 ページ: 3133-3141
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.9b00232
  • NAID: 120006876288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of resistance-associated variants in genotype 2 hepatitis C virus on viral replication and susceptibility to antihepatitis C virus drugs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Kimura M, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 11 ページ: 1275-1285
  • DOI: 10.1111/hepr.13401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Entecavir treatment of hepatitis B virus‐infected patients with severe renal impairment and those on hemodialysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazuharu、Suda Goki、Yamamoto Yoshiya、Furuya Ken、Baba Masaru、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Shimazaki Tomoe、Yamamoto Koji、Shigesawa Taku、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya、for the NORTE Study Group
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 11 ページ: 1294-1304
  • DOI: 10.1111/hepr.13399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessing the risk of hepatocellular carcinoma by combining liver stiffness and the controlled attenuation parameter (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Takaaki、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Umemura Machiko、Shimazaki Tomoe、Kimura Megumi、Nakai Masato、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Ono Kota、Baba Masaru、Furuya Ken、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 10 ページ: 1207-1217
  • DOI: 10.1111/hepr.13391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of elbasvir/grazoprevir for the treatment of chronic hepatitis C: current evidence (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Kenichi、Nakamura Akihisa、Shimazaki Tomoe、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Drug Design, Development and Therapy 巻: Volume 12 ページ: 2749-2756
  • DOI: 10.2147/dddt.s133697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-Carnitine Suppresses Loss of Skeletal Muscle Mass in Patients With Liver Cirrhosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Masatsugu、Ogawa Koji、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Shimazaki Tomoe、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Umemura Machiko、Izumi Takaaki、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 2 号: 8 ページ: 906-918
  • DOI: 10.1002/hep4.1207
  • NAID: 120006585791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of elbasvir and grazoprevir in Japanese hemodialysis patients with genotype 1b hepatitis C virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya、他
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 号: 1 ページ: 78-86
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1495-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased serum C-reactive protein and decreased urinary aquaporin 2 levels are predictive of the efficacy of tolvaptan in patients with liver cirrhosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Nakai M, Ogawa K, Takeda R, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sho T, Suda G, Morikawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatolgy Research 巻: in press 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12988
  • NAID: 120006551584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2-mediated FGFR/Erk signaling supports maintenance of cancer stem-like cells in esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Osamu Maehara, Goki Suda et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 38 号: 11 ページ: 1073-1083
  • DOI: 10.1093/carcin/bgx095
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Add-on effects of fluvastatin in simeprevir/pegylated-interferon/ribavirin combination therapy for patients with genotype 1 hepatitis C virus infection: A randomized controlled study (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparing the risk of hepatitis B virus reactivation between direct-acting antiviral therapies and interferon-based therapies for hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N.、Suda G.、Onozawa M.、Kimura M.、Maehara O.、Ohara M.、Izumi T.、Umemura M.、Ito J.、Nakai M.、Sho T.、Natsuizaka M.、Morikawa K.、Ogawa K.、Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 24 号: 12 ページ: 1098-1106
  • DOI: 10.1111/jvh.12737
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Phase I Study of Combination Therapy with Sorafenib and 5-Fluorouracil in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Nakanishi Mitsuru、Morikawa Kenichi、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Izumi Takaaki、Umemura Machiko、Ito Jun、Nakai Masato、Suda Goki、Ogawa Koji、Chuma Makoto、Meguro Takashi、Nakamura Michio、Nagasaka Atsushi、Horimoto Hiromasa、Yamamoto Yoshiya、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Drugs R D. 巻: 17 号: 3 ページ: 381-388
  • DOI: 10.1007/s40268-017-0187-7
  • NAID: 120006369333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Daclatasvir and asunaprevir in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection: a nationwide retrospective study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 1 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1353-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-free therapy with sofosbuvir plus ribavirin for successful treatment of genotype 2 hepatitis C virus with lichen planus: a case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Ayumu、Terashita Katsumi、Morikawa Kenichi、Matsuda Soichiro、Yamamura Takahiro、Sarashina Koichiro、Nakano Shintaro、Kobayashi Yoshimitsu、Sogabe Susumu、Takahashi Kazuhiro、Haba Shin、Oda Hisashi、Takahashi Tatsuro、Miyagishima Takuto、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 10 号: 3 ページ: 270-273
  • DOI: 10.1007/s12328-017-0742-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus reactivation during hepatitis C direct-acting antiviral therapy in patients with previous HBV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N, Suda G, Onozawa M, Kimura M, Maehara O, Ito J, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 67 号: 5 ページ: 1098-1106
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Long-term effect of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen in chronic hepatits B patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Morikawa K, Umemura M, Ogawa K, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Shimazaki T, Kimura M, Izumi T, Nakai M, Sho T, Suda G, Natsuizaka M, Ono K, Murata K, Sugiyama M, Mizokami M, Sakamoto N.
  • 学会等名: The European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] B型慢性肝炎の核酸アナログ治療におけるインターフェロンλ3の役割の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 小川浩司, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Risk assessment of hepatocellular carcinoma in chronic liver disease patients with a combination of liver stiffness measurement and controlled attenuation parameter by FibroScan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Izumi T, Sho T, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Umemura M, Nakai M, Suda G, Ogawa K, Kudo Y, Nishida M, Baba M, Furuya K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in liver steatosis and lipid metabolism accompanied by successful interferon-free DAAs therapy in HCV infected patients; a comprehensive analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N, Suda G, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical phase 1b study results for safety, pharmacokinetics and efficacy of ND-L02-s0201, a novel targeted lipid nanoparticle delivering HSP47 SIRNA for the treatment of Japanese patients with advanced liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Ogawa K, Morikawa K, Suda G, Sho T, Nakai M, Suzuki H, Yamagata N, Tanaka Y, Ying W, Tamura Y, Niitsu Y, Maruyama K.
  • 学会等名: he European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝性肝炎における核酸アナログ長期治療によるHBs抗原減少効果の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村真知子, 森川賢一,坂本直哉.
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] B型肝炎ウイルス発現培養細胞のプロテオメタボロミクス解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 梅村真知子, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Hepatitis B virus X protein impairs a host restriction factor via interaction with DDB1 pangenotypically. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The 2017 International HBV Meeting. (Washington DC, USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis B virus infected cell slows down its cell cycle and proliferation by viral protein and replication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Shimazaki T, Izumi T, Umemura M, Nakai M, Suda G, Sakamoto N.
  • 学会等名: The European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress. (Amsterdam, Netherlands)
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence and risk factors of hepatitis B virus reactivation in interferon-free direct-acting antiviral therapies for hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N, Suda G, Onozawa M, Kimura M, Maehara O, Ohara M, Izumi T, Umemura M, Ito J, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress. (Amsterdam, Netherlands)
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis B virus X protein modulates host restriction factor via interaction with DDB1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Morikawa K, Ando S, Takeda R, Umemura M, Shimazaki T, Kawagishi N, Ohara M, Ito J, Nakai M, Sho T, Suda G, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Single Topic Conference. (Nagasaki, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of hepatitis B virus genotypes on innate immune response by impairing Mitochondrial Antiviral Signaling Protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Morikawa K, Ando S, Takeda R, Izumi T, Shimazaki T, Kawagishi N, Ohara M, Ito J, Nakai M, Sho T, Suda G, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Single Topic Conference. (Nagasaki, Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] 培養細胞を用いたB型肝炎ウイルスによる宿主免疫機構の撹乱の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一, 梅村真知子, 坂本直哉.
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会. (広島県広島市）
• [図書] 今日の治療指針-私はこう治療している-. 2020年度版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一他
  • 総ページ数: 2115
  • 出版者: (株)医学書院
• [図書] 内科学書 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一他
  • 総ページ数: 509
  • 出版者: (株)中山書店
• [図書] 今日の処方. 改訂第6版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一他
  • 総ページ数: 881
  • 出版者: (株)南江堂
• [図書] 今日の処方. 改訂第6版. C型肝炎. (2019)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一
  • 総ページ数: 881
  • 出版者: (株)南江堂
• [図書] Immunity against hepatitis B virus and HBV vaccines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Morikawa K, Kanto T.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: John Wiley & Sons, Ltd.
• [図書] C型慢性肝炎・C型肝硬変. 日常診療に活かす診療ガイドラインUP-TO-DATE2018→2019. (2018)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一、坂本直哉.
  • 総ページ数: 1037
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] C型肝炎-新薬開発の展望. B型・C型肝炎の抗ウイルス療法-最前線の治療エッセンス. (2017)
  • 著者名/発表者名: 森川賢一、坂本直哉.
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院内科学分野消化器内科学教室
  • URL: https://halo.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究科内科学講座消化器内科学分野
  • URL: http://halo.med.hokudai.ac.jp/