肝癌におけるc-Junによるソラフェニブ耐性機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17K09404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 神田 達郎 日本大学, 医学部, 准教授 (20345002)
• 研究分担者: 森山 光彦 日本大学, 医学部, 教授 (50191060) ; 松岡 俊一 日本大学, 医学部, 准教授 (80307842) ; 山本 敏樹 日本大学, 医学部, 准教授 (50409009) ; 楡井 和重 日本大学, 医学部, 准教授 (70350014)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ソラフェニブ耐性 / 肝細胞癌 / TLR4 / c-Fos / c-Jun / AP-1 / レンバチニブ / レゴラフェニブ / Fos / 自然免疫 / Toll-like receptor / 進行肝細胞癌 / ソラフェニブ / GRP78 / AR / 肝癌細胞株 / 膵癌細胞株

研究成果の概要

(1) 肝細胞癌においてc-Jun/AP-1シグナル活性化がソラフェニブ耐性に関与している。(2) 各種キナーゼ阻害剤がTLRを含む自然免疫に与える影響をついて解析した。(3)肝癌細胞株を用いた検討でソラフェニブ耐性肝細胞癌の2次治療経口キナーゼ阻害剤レゴラフェニブはCXCL10発現増加やc-FosおよびUBE2N発現低下を介して作用していた。(4)経口キナーゼ阻害剤レンバチニブはIL1AやTLR4発現増加を介して作用していた。
レゴラフェニブやレンバチニブは肝癌細胞TLRシグナル伝達経路に影響を与えており、TLRシグナル伝達経路の修飾がソラフェニブ耐性患者治療に重要であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

c-Junの肝硬変、肝細胞癌における関与は多様性に富む。肝細胞癌のソラフェニブ耐性機序に関わる複雑なc-Jun/AP-1シグナル伝達経路の解明は重要である。本研究ではソラフェニブ耐性の2次治療薬剤レゴラフェニブがCXCL10発現増加やc-FosおよびUBE2N発現低下を介して作用し、レンバチニブはIL1AやToll-like receptor (TLR) 4発現増加を介して作用することを解明した。これら薬剤はTLRシグナル伝達に影響を与えて作用することを明らかにした。TLRシグナル伝達経路修飾がソラフェニブ耐性進行肝癌患者の治療に重要であることを解明した。新規薬剤開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular Mechanisms: Connections between Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda Tatsuo、Goto Taichiro、Hirotsu Yosuke、Masuzaki Ryota、Moriyama Mitsuhiko、Omata Masao
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 4 ページ: 1525-1525
  • DOI: 10.3390/ijms21041525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] APASL HCV guidelines of virus-eradicated patients by DAA on how to monitor HCC occurrence and HBV reactivation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Lau GKK, Wei L, Moriyama M, Yu ML, Chuang WL, Ibrahim A, Lesmana CRA, Sollano J, Kumar M, Jindal A, Sharma BC, Hamid SS, Kadir Dokmeci A, Mamun-Al-Mahtab, McCaughan GW, Wasim J, Crawford DHG, Kao JH, Ooka Y, Yokosuka O, Sarin SK, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 13 号: 6 ページ: 649-661
  • DOI: 10.1007/s12072-019-09988-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible association of arrestin domain-containing protein 3 and progression of non-alcoholic fatty liver disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Kanda T, Higuchi T, Takahashi H, Kaneko T, Matsumoto N, Nirei K, Yamagami H, Matsuoka S, Kuroda K, Moriyama M.
  • 雑誌名: International Journal of Medical Sciences 巻: 16 号: 7 ページ: 909-921
  • DOI: 10.7150/ijms.34245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Follow-up Results of HCV GT2 Patients After Sofosbuvir/Ribavirin Therapy: Careful Attention to Occurrence of HCC (2019)
  • 著者名/発表者名: KANEKO TOMOHIRO、KANDA TATSUO、NIREI KAZUSHIGE、MATSUMOTO NAOKI、YAMAZAKI MOTOMI、SHIBATA TOSHIKATSU、TAMURA AKINORI、OGAWA MASAHIRO、NAKAJIMA NORIKO、MATSUOKA SHUNICHI、KURODA KAZUMICHI、KOMORIYA TOMOE、YAMAMOTO TATSUO、TAKAYAMA TADATOSHI、MORIYAMA MITSUHIKO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 7 ページ: 3855-3862
  • DOI: 10.21873/anticanres.13535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Mechanisms Driving Progression of Liver Cirrhosis towards Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B and C Infections: A Review (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda Tatsuo、Goto Taichiro、Hirotsu Yosuke、Moriyama Mitsuhiko、Omata Masao
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1358-1358
  • DOI: 10.3390/ijms20061358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosomes and Hepatocellular Carcinoma: From Bench to Bedside (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Reina、Kanda Tatsuo、Yokosuka Osamu、Kato Naoya、Matsuoka Shunichi、Moriyama Mitsuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1406-1406
  • DOI: 10.3390/ijms20061406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosomes and Hepatocellular Carcinoma: From Bench to Bedside. (2019)
  • 著者名/発表者名: Reina Sasaki、Kanda Tatsuo、Yokosuka Osamu、Kato Naoya、Matsuoka Shunichi、Moriyama Mitsuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 2416-2416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus-infected patients after sustained virological response (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Matsuoka S, Moriyama M
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 12 号: 2 ページ: 90-93
  • DOI: 10.1007/s12072-018-9862-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent Hepatic Inflammation Plays a Role in Hepatocellular Carcinoma After Sustained Virological Response in Patients with HCV Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Nirei K, Kanda T, Nakamura H, Matsuoka S, Takayama T, Sugitani M, Moriyama M
  • 雑誌名: Int J Med Sci 巻: 15 号: 5 ページ: 466-474
  • DOI: 10.7150/ijms.23147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-free treatment for patients with chronic hepatitis C and autoimmune liver disease: higher SVR rates with special precautions for deterioration of autoimmune hepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Yasui S, Nakamura M, Nakamoto S, Takahashi K, Wu S, Sasaki R, Haga Y, Ogasawara S, Saito T, Kobayashi K, Kiyono S, Ooka Y, Suzuki E, Chiba T, Maruyama H, Imazeki F, Moriyama M, Kato N
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 14 ページ: 11631-11637
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retreatment of patients with treatment failure of direct-acting antivirals: Focus on hepatitis C virus genotype 1b (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Nirei K, Matsumoto N, Higuchi T, Nakamura H, Yamagami H, Matsuoka S, Moriyama M
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 23 号: 46 ページ: 8120-8127
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i46.8120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct-acting antiviral agents against hepatitis C virus and lipid metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Moriyama M
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 23 号: 31 ページ: 5645-5649
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i31.5645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] レゴラフェニブの肝癌細胞Toll-like receptor関連シグナルに対する影響. (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田達郎, 高橋央, 金子朋弘, 本田真之, 有間修平, 上村慎也, 金澤芯依,山名陽一郎, 水谷卓, 松本直樹, 中村仁美, 石井大雄, 楡井和重, 山上裕晃, 小川眞広, 松岡俊一, 森山光彦.
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] レンバチニブが肝癌細胞Toll-like receptor関連シグナルに与える影響. (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田達郎, 松岡俊一, 小川眞広, 松本直樹, 上村慎也, 水谷卓, 有間修平, 本田真之, 金澤芯依, 金子朋弘, 高橋央, 山名陽一郎, 石井大雄, 樋口晃久, 山上裕晃, 中村仁美, 楡井和重, 森山光彦.
  • 学会等名: 第55回日本肝癌研究会
• [学会発表] レンバチニブを使用し著効した後, 再増悪をきたした肝細胞癌の2例. (2019)
  • 著者名/発表者名: 有間修平, 高橋央, 金子朋弘, 本田真之, 石井大雄, 山名陽一郎, 水谷卓, 上村慎也, 松本直樹, 中村仁美, 山上裕晃, 神田達郎, 松岡俊一, 森山光彦.
  • 学会等名: 第55回日本肝癌研究会
• [学会発表] 各種分子標的薬が肝癌細胞株自然免疫シグナル伝達経路に与える影響に関する検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田達郎, 松本直樹, 森山光彦.
  • 学会等名: 第23回日本肝臓学会大会
• [学会発表] Effects of regorafenib on the toll-like receptor signaling pathways in HCC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Kanda, Naoki Matsumoto, Hiroaki Yamagami, Shunichi Matsuoka, Mitsuhiko Moriyama.
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference on Liver Immunology and Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Different mechanism of action of regorafenib and lenvatinib on toll-like receptor-signaling pathways in human hepatoma cell lines. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Moriyama M.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2019, John B. Hynes Memorial Convention Center, Boston, MA, USA.
  • 国際学会