自己免疫性肝疾患における疾患特異的T細胞受容体の高解像度解析と病態解明

• 研究課題/領域番号: 17K09416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 梅村 武司 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (30419345)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: AIH / PBC / HLA / KIR / Autotaxin / sCD14 / IL-8 / HLA-DPB1 / オートタキシン / SH2B3 / T細胞受容体 / 自己免疫性肝炎 / 原発性胆汁性胆管炎

研究成果の概要

本研究では自己免疫性肝炎の新たな疾患感受性・疾患抵抗性にそれぞれ関わる遺伝子の解明とNK細胞の受容体であるkiller cell immunoglobulin-like receptors （KIRs）遺伝子とHLA class I遺伝子の組み合わせが病態進展、肝関連死と関連することを明らかにした。原発性胆汁性胆管炎ではオートタキシンと肝線維化が相関すること、高sCD14値と高IL-8値は予後不良と関連することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通して原因不明の難病である自己免疫性肝炎と原発性胆汁性胆管炎の患者検体を用いて幾つかの血中バイオマーカー、ケモカイン、HLAやNK細胞の受容体などの宿主因子が発症、線維化の程度、病態の進展、生命予後に関連するという新たな研究成果を発表することができた。発見した因子を診断時に測定する事で予後を予測することが可能となれば早期から集約的な治療介入を開始することで患者さんの生命予後を延長することが可能となり得る。

研究成果

• [国際共同研究] INOVA Diagnostics(米国)
• [雑誌論文] KIR/HLA genotypes confer susceptibility and progression in patients with autoimmune hepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura Takeji、Joshita Satoru、Saito Hiromi、Yoshizawa Kaname、Norman Gary L.、Tanaka Eiji、Ota Masao
  • 雑誌名: JHEP Reports 巻: 1 号: 5 ページ: 353-360
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2019.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical utility of FibroScan as a non‐invasive diagnostic test for primary biliary cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Joshita Satoru、Yamashita Yuki、Sugiura Ayumi、Uehara Takeshi、Usami Yoko、Yamazaki Tomoo、Fujimori Naoyuki、Matsumoto Akihiro、Tanaka Eiji、Umemura Takeji
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 7 ページ: 1208-1214
  • DOI: 10.1111/jgh.14929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and plasma lipid responses to pemafibrate in patients with primary biliary cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Joshita Satoru、Umemura Takeji、Yamashita Yuki、Sugiura Ayumi、Yamazaki Tomoo、Fujimori Naoyuki、Matsumoto Akihiro、Tanaka Eiji
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 10 ページ: 1236-1243
  • DOI: 10.1111/hepr.13361
  • 査読あり
• [雑誌論文] POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, Y. Ueno, K. Kawai, Y. Nishida, N. , Umemura, T. et al
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36490-1
  • NAID: 120006715480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetics and epigenetics in the pathogenesis of primary biliary cholangitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Joshita Satoru、Umemura Takeji、Tanaka Eiji、Ota Masao
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 11 号: 1 ページ: 11-18
  • DOI: 10.1007/s12328-017-0799-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Autotaxin Is a Useful Disease Progression Marker in Patients with Primary Biliary Cholangitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Joshita, S. Umemura, T. Usami, Y. Yamashita, Y. Norman, G. L. Sugiura, A. Yamazaki, T. Fujimori, N. Kimura, T. Matsumoto, A. Igarashi, K. Yoshizawa, K. Ota, M. Tanaka, E.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 8159-8159
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26531-0
  • NAID: 120007099792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of autoimmune hepatitis with acute presentation: class FormattedString { value: a Japanese nationwide survey } (2018)
  • 著者名/発表者名: Joshita, S. Yoshizawa, K. Umemura, T. Ohira, H. Takahashi, A. Harada, K. Hiep, N. C. Tsuneyama, K. Kage, M. Nakano, M. Kang, J. H. Koike, K. Zeniya, M. Yasunaka, T. Takaki, A. Torimura, T. Abe, M. Yokosuka, O. Tanaka, A. Takikawa, H. Japan Autoimmune Hepatitis Study, Group
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 9 ページ: 1079
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1444-4
  • URL: https://localhost/en/publications/b17c2b89-a4c6-4f62-8ac7-d607063c34a9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cis-eQTL of HLA-DPB1 Affects Susceptibility to Type 1 Autoimmune Hepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, T. Umemura, T. Joshita, S. Yoshizawa, K. Tanaka, E. Ota, M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 11924-11924
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30406-9
  • NAID: 120007179056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between KIR-HLA combination and ulcerative colitis and Crohn's disease in a Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito, H. Hirayama, A. Umemura, T. Joshita, S. Mukawa, K. Suga, T. Tanaka, E. Ota, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 4 ページ: e0195778-e0195778
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195778
  • NAID: 120007179054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between serum soluble CD14 and IL-8 levels and clinical outcome in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura, T. Sekiguchi, T. Joshita, S. Yamazaki, T. Fujimori, N. Shibata, S. Ichikawa, Y. Komatsu, M. Matsumoto, A. Shums, Z. Norman, G. L. Tanaka, E. Ota, M.
  • 雑誌名: Liver International 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 897-905
  • DOI: 10.1111/liv.13316
  • NAID: 120007100137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of autoimmune hepatitis with Src homology 2 adaptor protein 3 gene polymorphisms in Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Umemura, T. Joshita, S. Hamano, H. Yoshizawa, K. Kawa, S. Tanaka, E. Ota, M.
  • 雑誌名: Journal of Human genetics 巻: 62 号: 11 ページ: 963-967
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.74
  • NAID: 120007179053
  • 査読あり
• [学会発表] Noninvasive Prediction of Liver Fibrosis in Autoimmune Liver Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura Takeji
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver Single Topics Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Killer cell immunoglobulin-like receptors/human leukocyte antigen genotypes confer s usceptibility and progression in patients with autoimmune hepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura Takeji, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性肝疾患におけるATXおよびM2BPGiの非侵襲的病気診断マーカーとしての有用性とその臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 城下智、梅村武司、田中榮司
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Clinical significance of M2BPGi in patients with autoimmune liver disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura T
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver STC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Noninvasive Prediction of Liver Fibrosis in Autoimmune Liver Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura T
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver STC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性肝疾患におけるKIR-HLAの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村武司、他
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 自己免疫性肝炎におけるHLA-DPB1の遺伝子多型とHLA-DP発現量の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村武司、山崎智生、城下智、田中榮司
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーによるHLAゲノム解析：自己免疫性肝疾患における検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村武司、城下智、田中榮司
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] ウルソデオキシコール酸治療開始前の血清IL-8とsCD14は原発性胆汁性胆管炎の予後予測因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅村武司、関口智裕、城下智、田中榮司
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎における血中Autotaxinの臨床的意義の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 城下智、梅村武司、田中榮司
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会
• [学会発表] Association of Serum Autotaxin Levels with Disease Stages in Patients with Primary Biliary Cholangitis in Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Joshita S, Umemura T, Usami Y, Sugiura A, Yamazaki T, Fujimori N, Komatsu M, Matsumoto A, Igarashi K, Ota M, Tanaka E
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Week
  • 国際学会