NASH肝線維化進展および肝細胞癌発症におけるAGE-RAGE系の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 岡本 宣人 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (10346710)
• 研究分担者: 西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125) ; 小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: NASH / 終末糖化産物 / AGE-RAGE系 / 肝線維化 / 肝臓病学 / 消化器内科学

研究実績の概要

AGE（Advanced Glycation End Products＝終末糖化産物）は、生体内におけるグルコースおよびその代謝中間体の分解物とタンパク質が結合した物質の総称であり、老化を進行させるだけでなく、糖尿病血管合併症、神経変性疾患、悪性黒色腫など多くのメタボリックシンドロームの合併症病態に関与する因子として注目されており、NASH発症および病状進展に深く関与することが報告されている。肝細胞や肝星細胞にはAGEのレセプターであるRAGEが発現しており、肝臓内でのAGEによるROS産生にはRAGEを介した作用（AGE-RAGE系）が重要であることが明らかとなっている。これまで我々は、レニン-アンギオテンシン系がAT1受容体を介して肝線維化進展に関わっていることを報告するとともに、その肝線維化進展メカニズムにおいてAGE-RAGE系への繋がりが重要であることを明らかにし報告してきた。さらに、NASHモデルマウスでは血清中AGEが上昇しているだけでなく肝臓内のRAGE発現が亢進し、AT1受容体阻害剤（ARB)にて抑制できる実験結果を得ている。以上のように、ＮＡＳＨの病状進展にAGE-RAGE系が重要な役割を果たしていることが明らかであるものの、その詳細なメカニズムは解明されていなかった。
そこで、昨年から本年にかけての我々の研究では、AGE-RAGE系の活性化によりNASH肝線維化進展が進行することが明らかとなり、さらにはRAGE欠損マウスを用いたNASH発症マウスの実験系において、肝脂肪化の抑制は軽度であるにも関わらずNASH肝線維化進展は著明に抑制することが明らかとなった。さらに、その作用としてEgr-1, ERKの発現亢進およびリン酸化の亢進、さらにはRAGEのanchor moleculeであるmDia1の発現亢進などを介するメカニズムがNASH肝線維化進展に重要であり、RAGE欠損マウスにおいてはそれらの因子の活性化が著明に抑制されていることが明らかとなった。
以上のように、研究助成により一定以上の研究成果が上がっている。

研究成果

• [雑誌論文] Are donors or recipients a more important predictive factor for the development of non-alcoholic fatty liver disease after liver transplantation? (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Masafumi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal lipid/lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Kondo Y, Noda Y, Ohta M, Kawanishi N, Machida S, Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukui M, Takaoka O, Mori T, Kitawaki J, Ono M, Saibara T, Obayashi H, Ishigami A.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: - ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of glutathione for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, single-arm, multicenter, pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Ono M, Nakajima A（他20名）
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 17 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.1186/s12876-017-0652-3
  • NAID: 120006936382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of pruritus in patients with chronic liver disease: A multicenter study (2017)
  • 著者名/発表者名: Oeda S, Ono M, Saibara T, Eguchi Y（他16名）
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in characteristics of glucose intolerance between patients with NAFLD and chronic hepatitis C as determined by CGMS (2017)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Kawaguchi T, Nakahara T, Ono M, Noguchi S, Koshiyama Y, Munekage K, Murakami E, Hiramatsu A, Ogasawara M, Hirose A, Mizuta H, Masuda K, Okamoto N, Suganuma N, Chayama K, Yamaguchi M, Torimura T, Saibara T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10146-10146
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09256-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 長期観察が可能であった多発性肝膿瘍合併化膿性門脈血栓症の1例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 小笠原史也，宗景玄祐、小野正文、越智経浩，小笠原光成，麻植啓輔，廣瀬享，野崎靖子，耕﨑拓大，岩﨑信二，西原利治
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 58 ページ: 123-130
  • NAID: 130005399333
  • 査読あり
• [雑誌論文] non-fibered IDCを使用したpartiai B-RTOによる肝性脳症の治療． (2017)
  • 著者名/発表者名: 小笠原光成，廣瀬享，岩﨑信二，越智経浩，西原利治
  • 雑誌名: 日本門脈圧亢進症学会雑誌 巻: 23 ページ: 33-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] High fasting insulin concentrations may be a pivotal predictor for the severity of hepatic fibrosis beyond the glycemic status in non-alcoholic fatty liver disease patients before development of diabetes mellitus． (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda K，Noguchi S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Okamoto N，Suganuma N，Saibara T
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 10 ページ: 983-990
  • DOI: 10.1111/hepr.12832
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of PNPLA3 function for hepatic lipids metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagano S，Ono M，Ochi T，Munekage K，Yano Y，Mizuta H，Ogasawara M，Hirose A，Nozalki Y，Okamoto N，Iwasaki S，Jude A ObenT，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Center（香港）
  • 年月日: 2017-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] Vonoprazan-based third-line triple therapy in Helicobacter pyloli eradication and study of the diversity of antimicrobial susceptibilities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano Y，Mizuta H，Ono M，Nagano S，Tsuda H，Kitagawa T，Hashiba M，Okamoto N，Kira M，Takeuchi H，Matsumura Y，Saibara T
  • 学会等名: APDW 2017.
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Center（香港）
  • 年月日: 2017-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患患者における経口糖負荷試験と24時間血糖測定を用いた食後低血糖の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 沖裕昌、兵庫秀幸、小野正文
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場／リーガロイヤルホテル広島(広島県広島市)
  • 年月日: 2017-06-08
• [学会発表] Characteristics of Japanese NAFLD/NASH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono M
  • 学会等名: The 103rd General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology The 6thInternational Forum
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel(東京都新宿区)
  • 年月日: 2017-04-20
  • 国際学会