自然免疫によるB型肝炎ウイルス特異的T細胞応答の制御

• 研究課題/領域番号: 17K09436
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 五十川 正記 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50723201)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / CD8＋T細胞 / 自然免疫 / HBV / IFN / CD8+T細胞 / T細胞 / インターフェロン / T細胞応答

研究成果の概要

本研究では、HBV特異的CD8+T細胞応答の誘導におけるI型インターフェロン(IFN)の役割を検討した。一過性HBV感染モデルにおいては、I型IFNはHBV導入早期の抗原量を抑制することにより、間接的にHBV特異的CD8+T細胞応答を減弱させることを明らかにした。一方で、持続性HBV感染モデルにおいては、肝臓内の抗原認識によりCD8+T細胞内のI型IFNシグナルが抑制されること、さらに、その活性化がT細胞の増殖と機能性の誘導に極めて重要であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全世界でおよそ2億5千万人がHBVに持続感染しており、肝細胞癌へと進行するリスクにさらされている。HBVの排除にはHBV特異的CD8+T細胞応答が必要不可欠である。I型IFNがHBV特異的CD8+T細胞に及ぼす影響はほとんど理解されておらず、本研究は学術的に極めて意義深い。さらに、T細胞内のI型IFNシグナルを活性化することでT細胞の増殖と機能性の誘導ができるという成果は、B型慢性肝炎に対する新たな治療法の確立に役立つと考えられ、その社会的意義も非常に大きい。

研究成果

• [国際共同研究] The Scripps Research Institute(米国)
• [国際共同研究] Alaska Native Tribal Health Consortium(米国)
• [雑誌論文] The antiviral effects of human microRNA miR-302c-3p against hepatitis B virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamada-Tsutsumi Susumu、Naito Yutaka、Sato Seiichi、Takaoka Akinori、Kawashima Keigo、Isogawa Masanori、Ochiya Takahiro、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: Alimentary Pharmacology & Therapeutics 巻: 49 号: 8 ページ: 1060-1070
  • DOI: 10.1111/apt.15197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small Interfering RNA Screening for the Small GTPase Rab Proteins Identifies Rab5B as a Major Regulator of Hepatitis B Virus Production (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Jun、Ninomiya Masashi、Umetsu Teruyuki、Nakamura Takuya、Kogure Takayuki、Kakazu Eiji、Iwata Tomoaki、Takai Satoshi、Sano Akitoshi、Fukuda Mitsunori、Watashi Koichi、Isogawa Masanori、Tanaka Yasuhito、Shimosegawa Tooru、McNiven Mark A.、Masamune Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 15
  • DOI: 10.1128/jvi.00621-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Designing a therapeutic hepatitis B vaccine to circumvent immune tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Whitacre DC、Peters CJ、Sureau C、Nio K、Li F、Su L、Jones JE、Isogawa M、Sallberg M、Frelin L、Peterson DL、Milich DR
  • 雑誌名: Human Vaccines & Immunotherapeutics 巻: 16 号: 2 ページ: 251-268
  • DOI: 10.1080/21645515.2019.1689745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional cureをめざすB型肝炎治療の近未来 (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 田中靖人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268(4) ページ: 282-3
• [雑誌論文] Intrahepatic Cross-Presentation and Hepatocellular Antigen Presentation Play Distinct Roles in the Induction of HBV-Specific CD8+ T Cell Responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Yasuhiro, Kawashima Keigo, Sheikh Knvul, Tanaka Yasuhito, Isogawa Masanori
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 (21) 号: 21 ページ: 00920-18
  • DOI: 10.1128/jvi.00920-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Type I Interferon Signaling Prevents Hepatitis B Virus-Specific T Cell Responses by Reducing Antigen Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Keigo, Isogawa Masanori, Hamada-Tsutsumi Susumu, Baudi Ian, Saito Satoru, Nakajima Atsushi, Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 (23) 号: 23 ページ: 01099-18
  • DOI: 10.1128/jvi.01099-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Association Between Core Mutations in Hepatitis B Virus Genotype F1b and Hepatocellular Carcinoma in Alaskan Native People (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Sanae, Khan Anis, Simons Brenna C., Homan Chriss, Matsui Takeshi, Ogawa Kenji, Kawashima Keigo, Murakami Shuko, Takahashi Satoru, Isogawa Masanori, Ikeo Kazuho, Mizokami Masashi, McMahon Brian J., Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 69 (1) 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1002/hep.30111
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] B型肝炎に対する免疫治療の展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 田中靖人
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 44(7) ページ: 344-49
• [雑誌論文] なぜHBV排除は困難なのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 田中靖人
  • 雑誌名: Mebio 巻: 35 ページ: 4-13
• [学会発表] The role of intrahepatic type I interferon signaling in HBV-specific T cell responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference in Tokyo “Liver Immunology and Genetics”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IFNα directly induces apoptosis in hepatocytes that accumulate hepatitis B large S proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Baudi I, Isogawa M, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference in Tokyo “Liver Immunology and Genetics”
  • 国際学会
• [学会発表] The role of intrahepatic type I interferon signaling in HBV-specific T cell responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference in Tokyo “Liver Immunology and Genetics”
  • 国際学会
• [学会発表] OX40シグナル刺激によるHBV排除の試み～HBV特異的CD8+T細胞の選択的活性化～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝臓内インターフェロンシグナル活性化によるHBV排除の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 大西雅也, 田中靖人
  • 学会等名: 第29回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] OX40 signaling activation selectively differentiates CD8 T cells recognizing HBV antigens in the liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K，Isogawa M，Onishi M，Tanaka Y
  • 学会等名: 2019 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 14.Potential role of unfolded protein responses in IFN-mediated liver injury during HBV infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Baudi I, Isogawa M, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: The 70th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Type I interferon signaling prevents hepatitis B virus-specific T cell responses by reducing antigen expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tsutsumi S, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: Taiwan-Japan-Korea HBV Research Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Association Between Core Mutations in Hepatitis B Virus Genotype F1b and HCC in Alaskan Native People (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Khan A, Simons BC, Homan C, Matsui T, Ogawa K, Kawashima K, Murakami S, Takahashi S, Isogawa M, Ikeo K, Mizokami M, McMahon BJ, Tanaka Y
  • 学会等名: APASL Single Topic Conference on HCC
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト肝細胞キメラマウスを用いた長期CFCP投与による抗HBV効果～cccDNAは低下するか？～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 鍬田伸好, 熊本浩樹, 村上周子, 尾曲克己, 五十川正記, 前田賢次, 満屋裕明, 田中靖人
  • 学会等名: 第28回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] HBV排除における肝臓内インターフェロンシグナル誘導の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Highly accurate quantification of intrahepatic Hepatitis B virus cccDNA by droplet digital PCR (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S，Ito K，Isogawa M，Tanaka Y，Kawashima K
  • 学会等名: The 2018 International HBV Meeting The Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of type I interferon signaling is required for the induction of functional HBV-specific CD8 T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K，Isogawa M，Saito S，Nakajima A，Tanaka Y
  • 学会等名: The 2018 International HBV Meeting The Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Akt signaling triggers expansion of intrahepatic effector CD8+ T cells and drives protective immunity against persistent HBV infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang LR, Chen YJ, Hsu SC, Hsu DW, Pong CY, Su YC, Knolle P, Isogawa M
  • 学会等名: The 2018 International HBV Meeting The Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role of hepatic antigen presentation in the expansion of hepatitis B virus-specific CD8+ T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M
  • 学会等名: 2018 US-Japan Hepatitis Panel Meeting,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HBV特異的CD8+T細胞応答誘導における肝細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 村田泰洋, 田中靖人
  • 学会等名: 第32回肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [学会発表] Reduction of Hepatitis B Virus (HBV) Gene Expression in the Liver Induces Functional HBV-specific CD8 T Cell Responses without Liver Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tanaka Y
  • 学会等名: 5th JAPAN-TAIWAN-KOREA HBV Research Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Intrahepatic Stimulation of RIG-I Like Receptors (RLR) Induces HBV-Specific Cytotoxic T Cell Responses and Suppresses HBV Gene Expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: 5th JAPAN-TAIWAN-KOREA HBV Research Symposium 2017
  • 国際学会
• [学会発表] I型インターフェロンシグナルは肝臓内HBV特異的CD8+T細胞応答を阻害する (2017)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Entecavirよりも持続的かつ強力に抗HBV活性を有する新規核酸アナログCFCPの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林佐奈衣, 鍬田伸好, 熊本浩樹, 村上周子, 尾曲克己, 五十川正記, 前田賢次, 満屋裕明, 田中靖人
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会
• [学会発表] 肝臓内RIG-I Like Receptors (RLR)刺激による効率的なHBV抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会
• [学会発表] 肝臓内HBV特異的CD8+T細胞応答はI型インターフェロンシグナルにより制御される (2017)
  • 著者名/発表者名: 河島圭吾, 五十川正記, 田中靖人
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] I型インターフェロンはHBV Large S 抗原を蓄積した肝細胞の細胞死を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 河島圭吾, 田中靖人
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Type I interferon signaling prevents hepatitis B virus-specific T cell responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Tsutsumi S, Saito S, Nakajima A, Tanaka Y
  • 学会等名: The 2017 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Type 1 Interferon Signaling Induces Cell Death in Hepatocytes That Accumulate the Large Hepatitis B Surface Antigen (2017)
  • 著者名/発表者名: Baudi I, Isogawa M, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: The 2017 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Accumulation of the Large Hepatitis B Surface Antigen Predisposes Hepatocytes to IFNα Mediated Cell Death (2017)
  • 著者名/発表者名: Baudi I, Isogawa M, Kawashima K, Tanaka Y
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatitis B Virus-specific T Cell Responses Are Regulated by Type I Interferon Signaling and Correlated with Intrahepatic Antigen Expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Isogawa M, Hamada-Tsutsumi S, Saito S, Tanaka Y
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatocytes Retaining the Large Hepatitis B Surface Antigen (LHBs) are Susceptible to the Cytotoxic Effect of Type I Interferons (2017)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M，Baudi I，Kawashima K，Tanaka Y
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 肝臓内RIG-I Like Receptors（RLR）刺激によるB型肝炎ウイルス（HBV）特異的CD8+T細胞応答の誘導, (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十川正記, 河島圭吾, 田中靖人
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会