Drug repositioning による肝疾患進展抑制治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09438
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
• 研究分担者: 鍛治 孝祐 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (20623490) ; 北出 光輝 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (40526795)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝硬変 / 肝線維化 / エンドトキシン / 腸内細菌 / 肝癌 / 新規マーカー / ヒアルロン酸ミセル / アンジオテンシン受容体阻害薬 / 肝臓学

研究成果の概要

今回の基盤研究において申請項目においてそれぞれ当初の目標に近い成果を獲得できた。
ヒアルロン酸ミセルを用いたドラッグデリバリーシステムを本研究にて確立することができた。腸内細菌と肝線維化に関する検討課題においても大きな成果を得た。肝硬変症例においては、透過性関連マーカーの変動は内因性エンドトキシンの変動とほぼ並行して推移しており腸管透過性亢進による内因性エンドトキシンの関与について明らかにすることができた。さらに新たなバイオマーカーの探索に関しても新規視点からの大きな成果を得た。本課題において慢性肝疾患患者のVWFやADAMTS13などが様々な診断に有用なバイオマーカーとなる可能性を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は未だ治療法が確率されていない慢性肝疾患の終末像である肝硬変にたいして多面的アプローチによる病態の解明、新規治療法への基礎的知見、特に腸肝相関に注目した内因性エンドトキシンの役割について明らかにすると共に各種血清マーカーが肝疾患における様々な病態に有用であることを明らかにしており、慢性肝疾患患者の予後改善に大きく寄与し得る成果を獲得できた。

研究成果

• [雑誌論文] Gut dysbiosis associated with clinical prognosis of patients with primary biliary cholangitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Moriya K, Nakayama J, Inoue T, Momoda R, Kawaratani H, Namisaki T, Sato S, Douhara A, Kaji K, Kitade M, Shimozato N, Sawada Y, Saikawa S, Takaya H, Kitagawa K, Akahane T, Mitoro A, Yamao J, Tanaka Y, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 4 号: 7 ページ: 840-852
  • DOI: 10.1111/hepr.13509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rifaximin Alleviates Endotoxemia with Decreased Serum Levels of Soluble CD163 and Mannose Receptor and Partial Modification of Gut Microbiota in Cirrhotic Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Saikawa S, Takaya H, Fujinaga Y, Furukawa M, Kitagawa K, Ozutsumi T, Kaya D, Tsuji Y, Sawada Y, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Antibiotics (Basel) 巻: 9 号: 4 ページ: 145-145
  • DOI: 10.3390/antibiotics9040145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combining probiotics and an angiotensin-II type 1 receptor blocker has beneficial effects on hepatic fibrogenesis in a rat model of non-alcoholic steatohepatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Kawaratani H, Kubo T, Fujinaga Y, Furukawa M, Saikawa S, Sato S, Seki K, Takaya H, Okura Y, Kaji K, Shimozato N, Mashitani T, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yamao J, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49 号: 3 ページ: 404-418
  • DOI: 10.1111/hepr.13281
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGR5 Activation Modulates an Inhibitory Effect on Liver Fibrosis Development Mediated by Anagliptin in Diabetic Rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaya Daisuke、Kaji Kosuke、Tsuji Yuki、Yamashita Satoko、Kitagawa Koh、Ozutsumi Takahiro、Fujinaga Yukihisa、Takaya Hiroaki、Kawaratani Hideto、Moriya Kei、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 10 ページ: 1153-1153
  • DOI: 10.3390/cells8101153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-Evening Snack with Branched-Chain Amino Acid-Enriched Nutrients Does Not Always Inhibit Overt Diabetes in Patients with Cirrhosis: A Pilot Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Namisaki T, Mashitani T, Kaji K, Ozaki K, Saikawa S, Sato S, Inoue T, Sawada Y, Kitagawa K, Takaya H, Shimozato N, Kawaratani H, Moriya K, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 7 号: 9 ページ: 2140-2140
  • DOI: 10.3390/nu11092140
• [雑誌論文] Oral administration of fructose exacerbates liver fibrosis and hepatocarcinogenesis via increased intestinal permeability in a rat steatohepatitis model (2018)
  • 著者名/発表者名: Seki K, Kitade M, Nishimura N, Kaji K, Asada K, Namisaki T, Moriya K, Kawaratani H, Okura Y, Takaya H, Sawada Y, Sato S, Nakanishi K, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 47 ページ: 28638-51
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin receptor blockade attenuates cholangiocarcinoma cell growth by inhibiting the oncogenic activity of Yes-associated protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saikawa S, Kaji K, Nishimura N, Seki K, Sato S, Nakanishi K, Kitagawa K, Kawaratani H, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 434 ページ: 120-129
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyclic retinoid and angiotensin-II receptor blocker exert a combined protective effect against diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in diabetic OLETF rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Kaji K, Kitade M, Aihara Y, Sato S, Seki K, Sawada Y, Takaya H, Okura Y, Kawaratani H, Moriya K, Namisaki T, Mitoro A, Yoshiji H
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 18 号: 1 ページ: 164-171
  • DOI: 10.1186/s12885-018-5099-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Willebrand factor is a useful biomarker for liver fibrosis and prediction of hepatocellular carcinoma development in patients with hepatitis B and C. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Kawaratani H, Tsuji Y, Nakanishi K, Saikawa S, Sato S, Sawada Y, Kaji K, Okura Y, Shimozato N, Kitade M, Akahane T, Moriya K, Namisaki T, Mitoro A, Matsumoto M, Fukui H, Yoshiji H
  • 雑誌名: United European Gastroenterol J. 巻: 6 号: 9 ページ: 1401-1409
  • DOI: 10.1177/2050640618779660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflozin attenuates liver cancer cell growth and angiogenic activity by inhibiting glucose uptake. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Nishimura N, Seki K, Sato S, Saikawa S, Nakanishi K, Furukawa M, Kawaratani H, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Yoshiji H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 142 号: 8 ページ: 17121722-17121722
  • DOI: 10.1002/ijc.31193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rifaximin ameliorates hepatic encephalopathy and endotoxemia without affecting the gut microbiome diversity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Takaya H, Saikawa S, Furukawa M, Sato S, Kawaratani H, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 23 号: 47 ページ: 83358366-83358366
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i47.8355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of combined farnesoid X receptor agonist and angiotensin Ⅱtipe 1 receptor blocker on hepatic fibrosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T. Moriya K, Kitade M, Takeda K, Kaji K, Okura Y, Shimozato N. Sato S, Nishimura N, Seki K, Kawaratani H, Takaya H, Sawada Y, Akahane T, Saikawa S, Nakanishi K, Kubo T, Furukawa M, Noguchi R, Asada K, Kitagawa K, Ozutsumi T, Tsuji Y, Kaya H Yoshiji
  • 雑誌名: Hepatol commun. 巻: 1 号: 9 ページ: 928945-928945
  • DOI: 10.1002/hep4.1104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Rifaximin ameliorates hepatic encephalopathy and endotoxemia without affecting the gut microbiome diversity (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Kaji K, Saikawa S, Furukawa M, Sato S, Sawada Y, Kawaratani H, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Exogenous administration of low-dose lipopolysaccharide potentiates the development of liver fibrosis in a choline-deficient L-amino-acide-defined diet-induced murine steatohepatitis model (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Kaya D, Tsuji Y, Saikawa S, Kaji K, Akahane T, Namisaki T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of ARB and Rifaximin combination therapy on hepatic fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis model rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Y, Kawaratani H, Namisaki T, Moriya K, kaji K, Takaya H, Sawada Y, Akahane T, Sato S, Shimozato N, Saikawa S, Nakanishi K, Kubo T, Furukawa M, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Combined treatment with anti-diabetic agents:dipeptidyl peptidase-4 inhibitor(DPP4-1) and sodiumglucose co-transporter-2 inhibitor(SGLT2-1) suppresses progression in nash rat model (2019)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Ozutsumi T, Kaji K, Shimozato N, Saikawa S, Takaya H, Nakanishi K, Tsuji Y, Sawada Y, Furukawa M, Fujinaga Y, Kaya D, Kawaratani H, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] The potential effect of combination therapies with a farnesoid X receptor(FXR)agonist on hepatic fibrogenesis in rat nash model (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimozato N, Namisaki T, Kaji K, Takaya H, Saikawa S, Sawada Y, Nakanishi K, Furukawa M, Fujinaga Y, Kaya D, Tsuji Y, Kawaratani H, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Rifaximin ameliorates hepatic encephalopathy and endotoxemia without affecting the gut microbiome diversity (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Kaji K, Saikawa S, Furukawa M, Sato S, Sawada Y, Kawaratani H, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Mitoro A, Yoshiji H
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Moderate alcohol consumption protects against fatty liver in males (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahane T, Namisaki T, Kitade M, Kaji K, Takaya H, Shimozato N, Sato S, Yoshiji H
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Ratio of Von Willebrand Factor to ADAMTS13 is a Novel Potential Biomarker for Early Diagnosis of HCC (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Namisaki T, Kitade M, Kaji K, Shimozato N, Akahane T, Moriya K, Kawaratani H, Sawada Y, Seki K, Sato S, Nakanishi K, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL
  • 国際学会
• [学会発表] Rifaximin alleviates endotoxemia with improvement of intestinal hyperpermeability and minor changes in fecal microbiota in cirrohotic patients with hepatic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Saikawa S, Takaya H, Sato S, Kitade M, Moriya K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of von willebrand factor-to-ADAMTS13 ratio as a potential biomarker for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Namisaki T, Kaji K, Kitade M, Tsuji Y, Fujinaga Y, Furukawa M, Nakanishi K, Seki K, Sato S, Sawada Y, Saikawa S, Shimozato N, Kawaratani H, Asada K, Moriya K, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Beneficial effects of combined farnesoid X receptor agonist(INT747) and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor(sitagliptin) on hepatic fibrogenesis in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimozato N, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Takeda K, Kawaratani H, Kaji K, Okura Y, Takaya H, Sawada Y, Nishimura N, Sato S, Saikawa S, Seki K, Furukawa M, Nakanishi K, Kubo T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS13 deficiency exacerbates acute liver failure with enhanced VWF accumulation and hepatic inflammation in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaya H, Kaji K, Kitade M, Seki K, Saikawa S, Nishimura N, Sato S, Sawada Y, Okura Y, Kawaratani H, Akahane T, Moriya K, Namisaki T, Mitoro A, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [図書] 今日の診断指針 第８版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 医学書院
• [図書] The Evolving Landscape of Liver Cirrhosis Management (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Yoshiji H
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811376634