TCF-4/CLAUDIN-2/HES1軸による肝癌幹細胞様形質制御

• 研究課題/領域番号: 17K09445
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 教授 (90268855)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: T-cell factor-4 / Wnt / Claudin-2 / Hes1 / TCF-4 / 肝細胞癌 / CLAUDIN-2 / HES1 / Sphere / Wntシグナル

研究成果の概要

Wnt-Notchシグナルcrosstalkを解析した．SxxSSモチーフ欠失型TCF-4 isoform Jによって，CLAUDIN-2 (CLDN2)の発現亢進が見られた．SxxSSモチーフを有するK型mutantsを過剰発現させた肝癌細胞株を作成し，接着およびsphere条件下でのCLDN2およびHES1の発現レベルを検討した結果，TCF-4Jのsphereでほぼ特異的に見られたCLDN2・HES1の発現増強は，TCF-4K-mutant 273Aで再現された.従って，HES1発現制御はTCF-4のSxxSSモチーフ欠損あるいはSer273リン酸化によって制御されている可能性がある.

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では，独自のTCF-4 isoformを用いWnt-Notch crosstalkの解明にアプローチする点が最大の特色であった．Cancer sphereに濃縮されるCLAUDIN-2はleaky tight junctionを形成し，かつNotchシグナル活性化を促進しHES1発現を増強することで癌幹細胞のstemness維持に寄与していると考えている．意義としては，Wnt/TCF-4下流分子CLAUDIN-2からのNotchシグナルリレーが明らかになり，CSCに対する新規治療標的を探索できる可能性を増やすことができる点だと考えている．

研究成果

• [学会発表] Two-faced effects of Claudin-2 on Wnt signaling in liver cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Hideki Iwamoto, Takahiko Sakaue, Takuji Torimura
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Involvement of Wnt Signaling in Two-faced Actions of Claudin-2 in Liver Cancer Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Yasuko Imamura, Toru Nakamura, Hideki Iwamoto, Takahiko Sakaue, Atsutaka Masuda, Toshimitsu Tanaka, Dan Nakano, Hiroyuki Suzuki, Hirohisa Yano, Takuji Torimura
  • 学会等名: AASLD 2019 “The Liver Meeting”
• [学会発表] The Wnt target CLAUDIN-2 regulates tumorigenesis and stemness in human liver cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Fumitaka Wada, Mitsuhiko Abe, Hideki Iwamoto, Toru Nakamura, Takahiko Sakaue, Atsutaka Masuda, Toshimitsu Tanaka, Hirohisa Yano and Takuji Torimura
  • 学会等名: The 109th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR)
  • 国際学会
• [学会発表] Claudin-2 activates LKB1-AMPK signals, thereby inducing cellcycle arrest and autophagy in liver cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Fumitaka Wada, Takahiko Sakaue, Hideki Iwamoto,Mitsuhiko Abe, Takuji Torimura
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Claudin-2 Activates LKB1-AMPK Signals, Thereby Inducing Cell-Cycle Arrest and Autophagy in Liver Cancer Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Yasuko Imamura, Fumitaka Wada, Mitsuhiko Abe, Hideki Iwamoto, Toru Nakamura, Takahiko Sakaue, Atsutaka Masuda, Toshimitsu Tanaka, Hirohisa Yano, Takuji Torimura
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 国際学会
• [学会発表] HES1 critically regulates sphere-forming ability and tumorigenesis in WNT signal-engineered liver cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Toru Nakamura, Fumitaka Wada, Hideki Iwamoto, Atsutaka Masuda, Takahiko Sakaue, Toshimitsu Tanaka, Mitsuhiko Abe, Jun Akiba, Hirohisa Yano, Takuji Torimura
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The Wnt Target Gene CLAUDIN-2 Regulates Tumorigenesis of Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Yasuko Imamura, Fumitaka Wada, Yu Ikezono, Mitsuhiko Abe, Hideki Iwamoto, Toru Nakamura, Takahiko Sakaue, Atsutaka Masuda, Toshimitsu Tanaka, Hirohisa Yano, Takuji Torimura
  • 学会等名: The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/
• [備考] 久留米大学医学部内科学講座消化器内科部門
  • URL: http://www.kurume-shoukaki.jp/
• [備考] 先端癌治療研究センター肝癌部門
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/kangan/
• [備考] すこやかな『次代』と『人』を創る研究拠点大学へ: 先端がん治療・研究による挑戦
  • URL: https://www.kurume-u.ac.jp/site/branding/
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター肝癌部門
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/kangan/
• [備考] 「すこやかな『次代』と『人』を創る研究拠点大学へ～先端がん治療・研究による挑戦～」
  • URL: https://www.kurume-u.ac.jp/site/branding/