肝炎ウイルス非存在下肝発癌に関連する新規遺伝的要因による肝発癌リスク評価法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09446
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 広島大学 (2018-2019); 国立研究開発法人理化学研究所 (2017)
• 研究代表者: 三木 大樹 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (10584592)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: SNP / 肝癌 / NASH / NAFLD / SVR / HCV / 非ウイルス性肝癌 / 肝臓学

研究成果の概要

現在、増加傾向にある肝炎ウイルス非存在下における肝癌について、関連する遺伝的要因を探索した。C型肝炎ウイルス排除（SVR）後の肝発癌について、報告のあったTLL1遺伝子多型との関連を検討したものの、有意な関連は確認できなかった。一方、非アルコール性脂肪肝（NAFLD）、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症に関連することが知られているPNPLA3遺伝子多型について解析した結果、発症のみならず、その後の肝発癌に対してさらに強い効果を持って関連することが明らかとなった。また、これまでに報告の無かったFABP1遺伝子多型が同様の効果を持つことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、肝炎ウイルス非存在下における肝癌が増加傾向であるが、そのリスク因子は十分に解明されていない。より効率的なスクリーニングを行うためにも、リスク因子のさらなる解明が急務である。遺伝的要因について解析を行った本研究の結果、これまでの報告とは異なる結果や、これまでに報告の無かった結果が得られた。これらの結果については、さらなる検証が必要ではあるものの、今後、肝発癌リスクの予測に役立つことが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for histological progression of non-alcoholic steatohepatitis analyzed from repeated biopsy cases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Daijo K, Nakahara T, Inagaki Y, Nanba M, Nishida Y, Uchikawa S, Kodama K, Oya K, Morio K, Fujino H, Ono A, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Hayes CN, Imamura M, Aikata H, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - 号: 8 ページ: 1412-1419
  • DOI: 10.1111/jgh.14968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative study on the replication of HCV1b genome between wild-type and cell culture-adaptive mutant in regard to sensitivities against anti-HCV drugs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyayama Y, Lee H, Song H, Abe-Chayama H, Miki D, Imamura M, Chayama K, Hijikata M.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: - 号: 4 ページ: 296-303
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pruritus in patients with chronic liver disease and serum autotaxin levels in patients with primary biliary cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Tanaka M, Imamura M, Morio K, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Kawaoka T, Takahashi S, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Aikata H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 19 号: 1 ページ: 169-169
  • DOI: 10.1186/s12876-019-1092-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribavirin induces hepatitis C virus genome mutations in chronic hepatitis patients who failed to respond to prior daclatasvir plus asunaprevir therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Imamura M, Uchida T, Osawa M, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Serikawa M, Aikata H, Abe-Chayama H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 92 号: 2 ページ: 210-218
  • DOI: 10.1002/jmv.25602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of glecaprevir and pibrentasvir treatment for genotype 1b hepatitis C virus drug resistance-associated variants in humanized mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osawa M, Uchida T, Imamura M, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Abe-Chayama H, Hayes CN, Makokha GN, Aikata H, Ishida Y, Tateno C, Miyayama Y, Hijikata M, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gen Virol. 巻: 100 号: 7 ページ: 1123-1131
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of intracellular responses between HBV genotype A and C infection in human hepatocyte chimeric mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsushima K, Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Murakami E, Makokha GN, Kurihara M, Nomura Motonobu, Hiyama Y, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Yamauchi M, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Aikata H, Hayes CN, Chayama K
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 650-659
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01558-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world efficacy of glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C patient with previous direct-acting antiviral therapy failures. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osawa M, Imamura M, Teraoka Y, Uchida T, Morio K, Fujino H, Nakahara T, Ono A, Murakami E, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Aikata H, Hayes CN, Chayama K; Hiroshima Liver Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 3 ページ: 291-296
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1520-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of interferon-free direct-acting antivirals on clinical outcome after curative treatment for hepatitis C virus-associated hepatocellular carcinoma: Comparison with interferon-based therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagaoki Y, Imamura M, Nishida Y, Daijo K, Teraoka Y, Honda F, Nakamura Y, Morio K, Fujino H, Nakahara T, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Kawakami Y, Miki D, Hiyama Y, Ochi H, Chayama K, Aikata H.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 91 号: 4 ページ: 650-658
  • DOI: 10.1002/jmv.25352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Levocarnitine Use Is Associated With Improvement in Sarcopenia in Patients With Liver Cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu A, Aikata H, Uchikawa S, Ohya K, Kodama K, Nishida Y, Daijo K, Osawa M, Teraoka Y, Honda F, Inagaki Y, Morio K, Morio R, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Imamura M, Tanaka J, Chayama K.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 22 号: 3 ページ: 348-355
  • DOI: 10.1002/hep4.1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of NS5A resistance associated variants in NS5A inhibitor treatment failures and an effective treatment for NS5A-P32 deleted hepatitis C virus in humanized mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teraoka Y, Uchida T, Imamura M, Osawa M, Tsuge M, Abe-Chayama H, Hayes CN, Makokha GN, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K; Hiroshima Liver Study Group.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 500 号: 2 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limitations of daclatasvir/asunaprevir plus beclabuvir treatment in cases of NS5A inhibitor treatment failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teraoka Y, Uchida T, Imamura M, Hiraga N, Osawa M, Kan H, Saito Y, Tsuge M, Abe-Chayama H, Hayes CN, Makokha GN, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gen Virol. 巻: 99 号: 8 ページ: 1058-1065
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001091
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced liver fibrosis effects on the response to sofosbuvir-based antiviral therapies for chronic hepatitis C. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morio K, Imamura M, Kawakami Y, Nakamura Y, Hatooka M, Morio R, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Aikata H, Hayes CN, Miki D, Ochi H, Katamura Y, Arataki K, Moriya T, Ito H, Tsuji K, Kohno H, Waki K, Tamura T, Nakamura T, Chayama K; Hiroshima Liver Study Group.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 90 号: 12 ページ: 1834-1840
  • DOI: 10.1002/jmv.25267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Porphyromonas gingivalis in the progression of non-alcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Hyogo H, Ono A, Nagaoki Y, Kawaoka T, Miki D, Tsuge M, Hiraga N, Hayes CN, Hiramatsu A, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Abe-Chayama H, Furusho H, Shintani T, Kurihara H, Miyauchi M, Takata T, Arihiro K, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 2 ページ: 269-280
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1368-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum HMGB1 concentrations at 4 weeks is a useful predictor of extreme poor prognosis for advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib and hepatic arterial infusion chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Ono A, Aikata H, Kawaoka T, Nelson Hayes C, Teraoka Y, Daijo K, Nakamura-Inagaki Y, Morio K, Fujino H, Kan H, Uchida T, Masaki K, Kobayashi T, Nakahara T, Makokha GN, Zhang Y, Nagaoki Y, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Abe-Chayama H, Kawakami Y, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 1 ページ: 107-118
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1348-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The risks of hepatocellular carcinoma development after HCV eradication are similar between patients treated with peg-interferon plus ribavirin and direct-acting antiviral therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagaoki Y, Imamura M, Aikata H, Daijo K, Teraoka Y, Honda F, Nakamura Y, Hatooka M, Morio R, Morio K, Kan H, Fujino H, Kobayashi T, Masaki K, Ono A, Nakahara T, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Kawakami Y, Hayes CN, Miki D, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 8 ページ: e0182710-e0182710
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0182710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ASSOCIATION OF FNDC5, PNPLA3 AND TM6SF2 POLYMORPHISMS WITH HEPATIC STEATOSIS IN NAFLD PATIENTS (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Miki, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Hiromi Abe-Chayama, Hatsue Fujino, Atsushi Ono, Masami Yamauchi, Tomokazu Kawaoka, Masataka Tsuge, Akira Hiramatsu, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Nelson Hayes, Grace Naswa Makokha, Tatsuhiko Tsunoda, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] DIFFERENTIAL EFFECTS OF HOST GENETIC FACTORS ON HCV PERSISTENCE ACCORDING TO HCV GENOTYPES (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Miki, Tomokazu Kawaoka, Nelson Hayes, Hiromi Abe-Chayama, Hatsue Fujino, Grace Naswa Makokha, Atsushi Ono, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Masami Yamauchi, Masataka Tsuge, Akira Hiramatsu, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Tatsuhiko Tsunoda, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Multiple genetic factors affecting nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Miki, Yuichi Hiyama, Atsushi Ono, Masami Yamauchi, Masataka Tsuge, Hiroshi Aikata, Tatsuhiko Tsunoda, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人における非アルコール性脂肪性肝疾患・非アルコール性脂肪肝炎関連肝細胞癌の発症に関連する宿主遺伝的要因 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木大樹、柘植雅貴、山内理海、相方浩、茶山一彰
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Prevalence of NS5A Resistance Associated Variants in NS5A Inhibitor Treatment Failures and an Effective Treatment for NS5A-P32 Deleted Hepatitis C Virus in Humanized Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Teraoka, Takuro Uchida, Michio Imamura, Mitutaka Osawa, Tomokazu Kawaoka, Masataka Tsuge, Hiromi Abe-Chayama, Nelson Hayes, Grace Naswa Makokha, Hiroshi Aikata, Daiki Miki, Hidenori Ochi, Yuji Ishida, Chise Tateno, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: The Liver Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Association of TLL1 Polymorphism with Development of Hepatocellular Carcinoma after Hepatitis C Virus Eradication and Fibrosis Severity (2018)
  • 著者名/発表者名: Daiki Miki, Tomokazu Kawaoka, Yuko Nagaoki, Nelson Hayes, Atsushi Ono, Takashi Nakahara, Eisuke Murakami, Masami Yamauchi, Masataka Tsuge, Akira Hiramatsu, Michio Imamura, Hiroshi Aikata, Hiromi Abe-Chayama, Hidenori Ochi, Tatsuhiko Tsunoda, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: The Liver Meeting 2018
  • 国際学会