核酸アナログ製剤によるサイトカイン誘導とB型肝炎ウイルス排除を目指した基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 17K09448
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 国際医療福祉大学 (2018-2019); 国立研究開発法人国立国際医療研究センター (2017)
• 研究代表者: 村田 一素 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (40345971)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: B型肝炎 / サイトカイン / 免疫賦活 / 核酸アナログ製剤 / B型慢性肝炎 / mTOR / IFN-λ3

研究成果の概要

B型肝炎治療薬である核酸アナログ製剤のうち、アデフォビル (ADV)、テノフォビル (TDF)には①interferon (IFN)-lambda3を誘導すること、②末梢血リンパ球からのinterleukin (IL)-10産生を抑制し、IL-12を誘導することを見出した。また、IFN-alphaの同時投与は、それぞれ相加・相乗効果を示した。②の原因として癌細胞で亢進しているシグナルを抑制することを示した。また、さらに強力にIFN-lambda3を誘導する候補薬剤を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究にて、現在使用されている核酸アナログ製剤のうちADV・TDFには、B型肝炎ウイルス(HBV)排除に有利な免疫状態を誘導するという追加効果があることが判明した。さらに、強力にIFN-lambda3を誘導する候補薬剤も見出した。また、ADV・TDFは肝発癌抑制効果があることも見出したことから、これらを利用したHBV排除、発がん抑制に関する新たな治療戦略が構築されると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] IFN-λ3 as a host immune response in acute hepatitis E virus infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Kang JH, Nagashima S, Matsui T, Karino Y, Yamamoto Y, Atarashi T, Oohara M, Uebayashi M, Sakata H, Matsubayashi K, Takahashi K, Arai M, Mishiro S, Sugiyama M, Mizokami M, Okamoto H.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 125 ページ: 154816-154816
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154816
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti‐viral effects of interferon‐λ3 on hepatitis B virus infection in cell culture (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Norie、Murayama Asako、Shiina Masaaki、Aly Hussein Hassan、Iwamoto Masashi、Tsukuda Senko、Watashi Koichi、Tanaka Tomohisa、Moriishi Kohji、Nishitsuji Hironori、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Shimotohno Kunitada、Muramatsu Masamichi、Murata Kazumoto、Kato Takanobu
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 3 ページ: 283-291
  • DOI: 10.1111/hepr.13449
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] .Association of serum IFN-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 500-511
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, Y. Ueno, K. Kawai, Y. Nishida, N. , Umemura, T. et al
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36490-1
  • NAID: 120006715480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Tsukuda S, Suizu F, Kimura A, Sugiyama M, Watashi K, Noguchi M, Mizokami M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 5 ページ: 1533-1545
  • DOI: 10.1002/hep.30956
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinational use of (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nishiguchi S, Enomoto H, Kang JH, Tanaka Y, Shinkai N, Kurosaki M, Enomoto M, Kanda T, Yokosuka O, Yatsuhashi H, Nagaoka S, Okuse C, Kagawa T, Mine T, Takaguchi K, Saito S, Hino K, Ikeda F, Sakisaka S, Morihara D, Miyase S, Tsuge M, Chayama K, Hiramatsu N, Suzuki Y, Murata K, Tanaka E
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 2 ページ: 247-257
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1360-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of des-gamma-carboxy prothrombin production and Sonazoid-enhanced ultrasound findings in hepatocellular carcinoma of different histologic grades (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Saito A, Katagiri S, Ariizumi S, Nakano M, Yamamoto M
  • 雑誌名: J Med Ultrason 巻: 45 号: 2 ページ: 223-229
  • DOI: 10.1007/s10396-017-0816-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核酸アナログ製剤によるIFN-lambda誘導とそれを標的としたB型肝炎治療薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、前仲勝実、溝上雅史
  • 雑誌名: Mebio 巻: 1 ページ: 80-87
• [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Sakai A, Ohashi J, Khor SS, Kakisaka K, Tsuchiura T, Hino K, Sumazaki R, Takikawa Y, Murata K, Kanda T, Yokosuka O, Tokunaga K, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 848-858
  • DOI: 10.1002/hep.29876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identified new susceptible genetic variants in HLA class I region for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: awai H, Nishida N, Sugiyama M, Murata K, Hino K, Nishina S, Matsumoto A, Tanaka E, Sakamoto N, Ogawa K, Yamamoto K, Tamori A, Yokosuka O, Kanda T, Sakaida I, Itoh Y, Eguchi Y, Oeda S, Mochida S, Yuen MF, Seto WK, Poovorawan Y, Posuwan N, Mizokami M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Ｓｃｉ Ｒｅｐ 巻: 8 号: 1 ページ: 7958-7958
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26217-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 核酸アナログ製剤によるIFN-λ誘導とそれを標的としたB型肝炎治療薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、前仲勝実、溝上雅史
  • 雑誌名: Mebio 巻: 1 ページ: 80-87
• [雑誌論文] アデフォビル、テノフォビルによるIFN-λ3誘導とその意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、杉山真也
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 262 ページ: 1327-1330
• [雑誌論文] Induction of IFN-lambda3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Murata, K. Asano, M. Matsumoto, A. Sugiyama, M. Nishida, N. Tanaka, E. Inoue, T. Sakamoto, M. Enomoto, N. Shirasaki, T. Honda, M. Kaneko, S. Gatanaga, H. Oka, S. Kawamura, Y. I. Dohi, T. Shuno, Y. Yano, H. Mizokami, M.
  • 雑誌名: Gut 巻: - 号: 2 ページ: 362-371
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 核酸アナログ製剤による免疫賦活サイトカイン誘導とそのIFN-alpha 併用効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、杉山真也、溝上雅史
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Novel immune-modulatory and anti-tumor effect of acyclic nucleoside phosphonates (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Murata, Masaya Sugiyama, Masashi Mizokami
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Adefovir or tenofovir affects lipopolysaccharide-mediated cytokine production in CD14+monocytes though mammalian target of rapamycin pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumoto Murata, Masaya Sugiyama, Masashi Mizokami
  • 学会等名: International HBV meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical application of a novel additional pharmacological effect to induce IFN-lambda3 by adefovir or tenofovir (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata K
  • 学会等名: Taiwan-Japan-Korea HBV Research meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 新規治療薬探索のためのアデフォビル・テノフォビルによるIFN-λ3誘導機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、杉山真也、溝上雅史
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
• [学会発表] Adefovir or tenofovir reciprocally augment pro-inflammatory cytokines in LPS-stimulated PBMC by inhibiting IL-10 production in CD14+monocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Sugiyama M, Mizokami M
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] IFN-lambdaを標的とした新規B型肝炎治療薬の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田一素、前仲勝実、溝上雅史
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Induction of IFN-λ3 by ADV or TDF as a new potential target for HBV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Sugiyama M, Otsuguro S, Maenaka K, Mizokami M
  • 学会等名: International HBV meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TDF/Peg-IFN併用療法におけるHBsAg量低下の初期反応 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本晶博、村田一素、田中榮司
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会大会