原発性胆汁性胆管炎の肝不全進行におけるカテプシンZの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09449
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• 研究分担者: 伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床検査科, 病理医 (30184691) ; 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906) ; 高槻 光寿 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (80380939)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / ゲノムワイド関連解析 / カテプシン / 肝臓学

研究成果の概要

血中・肝組織におけるカテプシンZ(CTSZ)の増加と肝細胞におけるCTSZの局在変化は、原発性胆汁性胆管炎(PBC)の肝不全症例のみならず他の胆汁鬱滞性肝疾患の重症化症例にも認められた。CTSZと同様に、カテプシンB(CTSB)はこれらの重症化症例において血中・肝組織で増加・局在変化し、PBC進行の血清マーカーであることが明らかとなった。CTSZは、CTSBと異なり疎水性胆汁酸による細胞死には関与しなかったが、肝細胞におけるCTSZの増加は、シグナル関連分子、中間フィラメント関連分子、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸代謝プロセス関連分子に影響を与えることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

治療薬への反応が乏しく最終的に肝不全に至るPBC肝不全進行に対する救命手段は肝移植しかなく、その進行メカニズムの解明や新規治療薬の開発は重要な課題である。我々は、ゲノムワイド関連解析によりPBCの肝不全型進行に関連する遺伝子として同定したCTSZに加えてCTSBが、PBC肝不全進行と他の胆汁鬱滞性肝疾患の重症化に関与している可能性を明らかにした。これらの研究成果は、PBC肝不全進行だけでなく広く胆汁鬱滞性肝疾患の重症化メカニズムの解明や新規治療薬の開発に繋がる可能性を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Integrated GWAS and mRNA microarray analysis identified IFNG and CD40L as the most significant upstream regulators in primary biliary cholangitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, et al.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4(5) 号: 5 ページ: 724-738
  • DOI: 10.1002/hep4.1497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi, Y. Ueno, K. Kawai, Y. Nishida, N. , Umemura, T. et al
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36490-1
  • NAID: 120007179055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFKB1 and MANBA Confer Disease Susceptibility to Primary Biliary Cholangitis via Independent Putative Primary Functional Variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Nakatani K, Kojima K, Nishida N, Kawai Y, Kawashima M, Aiba Y, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 7 号: 3 ページ: 515-532
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression and altered localization of cathepsin Z are associated with progression to jaundice stage in primary biliary cholangitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Aiba Yoshihiro、Harada Kenichi、Ito Masahiro、Suematsu Takashi、Aishima Shinichi、Hitomi Yuki、Nishida Nao、Kawashima Minae、Takatsuki Mitsuhisa、Eguchi Susumu、Shimoda Shinji、Nakamura Hitomi、Komori Atsumasa、Abiru Seigo、Nagaoka Shinya、Migita Kiyoshi、Yatsuhashi Hiroshi、Tokunaga Katsushi、Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11808-11808
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30146-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida Nao、Aiba Yoshihiro、Hitomi Yuki、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Nakamura Minoru et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8071-8071
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26369-6
  • NAID: 120006551764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 発性胆汁性胆管炎に関与する遺伝子の共発現ネットワーク解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、植野和子、人見祐基、小森敦正、橋元悟、戸次鎮宗、阿比留正剛、長岡進矢、黒木保、八橋弘、中村稔
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会.
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎の肝組織網羅的遺伝子発現データを用いた疾患感受性遺伝子ならびに疾患関連pathwayの解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、西田奈央, 人見祐基, 小森敦正, 八橋 弘, 中村 稔.
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会.
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域に起因する発症機序の解明におけるゲノム編集技術の応用. (2019)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基, 河合洋介, 植野和子, 西田奈央, 川嶋実苗, 相葉佳洋, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, 築地 信, 長崎正朗, 中村 稔, 徳永勝士.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会.
• [学会発表] Role of PRKCB in the development of primary biliary cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Hitomi Y, Ueno K, Nakamura M.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society of Immunology
• [学会発表] The role of PRKCB in the development of primary biliary cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Ueno K, Hitomi Y, Kawashima M, Nishida N, Kawai Y, Komori A, Yatsuhashi H, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M and PBC-GWAS consortium in Japan
  • 学会等名: AASLD THE LIVER MEETING 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis of GWAS and mRNA microarray identified IFNG and CD40L as the central upstream-regulators in primary biliary cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, O Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M and PBC-GWAS Consortium in Japan.
  • 学会等名: The International Liver Congress 2019 (ILC2019).
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis of GWAS and mRNA expression array identified IFNG and CD40L as the most significant upstream-regulators in primary biliary cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, O Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics.
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis of GWAS and mRNA expression array identified IFNG and CD40L as the most significant upstream-regulators in primary biliary cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, O Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics (ASHG 2019).
  • 国際学会
• [学会発表] Pathway-Analysis Using Datasets of GWAS and mRNA Expression Array Identified IFNG as the Most Significant Upstream-Regulator in Primary Biliary Cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, Tanaka A, Olivier Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M, PBC-GWAS consortium in Japan.
  • 学会等名: APASL STC Tokyo 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] POGLUT1, The Effector Gene Driven by rs2293370 in Primary Biliary Cholangitis (PBC) Susceptibility Locus Chromosome 3q13.33 in The Japanese Population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kojima K, Kawashima M, Aiba Y, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M, PBC-GWAS Consortium in Japan.
  • 学会等名: APASL STC Tokyo 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis of GWAS and mRNA microarray revealed IFN-g as the most significant signature in the disease-pathways of primary biliary cholangitis in the Japanese population (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Kazuko Ueno, Shinji Shimoda, Yuki Hitomi, Minae Kawashima, Nao Nishida, Yosuke Kawai, Atsumasa Komori, Hiroshi Yatsuhashi, Masao Nagasaki, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura, PBC-GWAS consortium in Japan et al.
  • 学会等名: AASLD 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎の重症化にカテプシンの果たす役割の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 原田憲一, 相島慎一, 伊東正博, 人見祐基, 西田奈央, 小森敦正, 八橋 弘, 中村 稔
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性胆管炎における黄疸型進行関連遺伝子の同定と発現・機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 西田奈央, 人見祐基, 川嶋実苗, 徳永勝士, 中村 稔
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会.
• [学会発表] Increased expression and altered localization of cathepsin Z is associated with progression to jaundice-stage in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Harada K, Ito M, Aishima S, Hitomi Y, Nishida N, Kawashima M, Uemoto S, Kokudo N, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Nakamura H, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Yatsuhashi H, Tokunaga K, Nakamura M
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Increased expression and altered localization of cathepsin Z is associated with progression to end-stage hepatic failure in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Kenichi Harada, Masahiro Ito, Shinichi Aishima, Atsumasa Komori, Hiroshi Yatsuhashi, Minoru Nakamura and Headquarters of PBC Research in the National Hospital Organization Study Group for Liver Disease in Japan (NHOSLJ)
  • 学会等名: EASL 2017
  • 国際学会