患者由来膵癌ライブラリーを用いた治療抵抗性膵癌に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09454
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高原 楠昊 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10750622)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膵癌

研究成果の概要

患者由来ヒト膵癌異種移植腫瘍（patient-derived tumor xenograft; PDX）ライブラリーと３次元培養法(Patient-derived organoid; PDO)を用いて膵癌薬剤感受性についてのin vitro解析および大規模なスクリーニングを行った。治療抵抗性膵癌PDOを用いて、化学療法への耐性を改善する低分子化合物の探索とその機序の解明を試みた。薬剤スクリーニングから有効なエピゲノム化合物としてBET阻害薬を見出し報告した。さらに別の候補の標的遺伝子と作用機序を解明するとともに、遺伝子改変動物を用いた効果のバリデーションを行っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らはこれまでに標準治療に抵抗性となった膵癌に対する腹腔内化学療法や新規化学療法regimen の開発に携わるとともに、遺伝子多型SNPや腫瘍マーカーを用いた治療効果予測の有用性を報告してきた。本研究では、患者由来ヒト膵癌異種移植腫瘍を用いることで、化学療法への耐性を改善する低分子化合物の探索とその機序の解明を試みた。ヒト膵癌細胞とマウスでの分子機序における相違点の有無についても解析を行い、新たな膵癌増殖抑制効果を持つエピゲノム分子としての意義を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term Risk of Malignancy in Branch-Duct Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama H, Tada M, Takagi K, Tateishi K, Hamada T, Nakai Y, Hakuta R, Ijichi H, Ishigaki K, Kanai S, Kogure H, Mizuno S, Saito K, Saito T, Sato T, Suzuki T, Takahara N, Morishita Y, Arita J, Hasegawa K, Tanaka M, Fukayama M, Koike K.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 158 号: 1 ページ: 226-237
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of age and comorbidity in advanced or recurrent biliary tract cancer receiving palliative chemotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Nakai Y, Saito K, Sasaki T, Suzuki Y, Inokuma A, Oyama H, Kanai S, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito T, Hamada T, Mizuno S, Kogure H, Tada M, Isayama H, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 10 号: 10 ページ: 15066-15066
  • DOI: 10.1111/jgh.15066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant IDH1 confers resistance to energy stress in normal biliary cells through PFKP-induced aerobic glycolysis and AMPK activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H、Tateishi K、Misumi K、Hayashi A、Igarashi K、Kato H、Nakatsuka T、Suzuki N、Yamamoto K、Kudo Y、Hayakawa Y、Nakagawa 、Tanaka Y、Ijichi H、Kogure H、Nakai Y、Isayama H、Hasegawa K、Fukayama M、Soga T、Koike K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 18859-18859
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55211-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 号: 2 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A feasibility study of gemcitabine, S-1 and leucovorin combination therapy (GSL) for advanced biliary tract cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahara Naminatsu、Isayama Hiroyuki、Nakai Yousuke、Sasaki Takashi、Saito Kei、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Saito Tomotaka、Hamada Tsuyoshi、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Tada Minoru、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Chemotherapy 巻: 31 号: 5 ページ: 284-289
  • DOI: 10.1080/1120009x.2019.1626088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Second-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent biliary tract cancer: a single center, retrospective analysis of 294 cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahara Naminatsu、Nakai Yousuke、Isayama Hiroyuki、Sasaki Takashi、Saito Kei、Oyama Hiroki、Kanai Sachiko、Suzuki Tatsunori、Sato Tatsuya、Hakuta Ryunosuke、Ishigaki Kazunaga、Takeda Tsuyoshi、Saito Tomotaka、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Tada Minoru、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 36 号: 6 ページ: 1093-1102
  • DOI: 10.1007/s10637-018-0670-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of gemcitabine, S-1 and LV combination (GSL) neoadjuvant chemotherapy for patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Kei、Isayama Hiroyuki、Sakamoto Yoshihiro、Nakai Yousuke、Ishigaki Kazunaga、Tanaka Mariko、Watadani Takeyuki、Arita Junichi、Takahara Naminatsu、Mizuno Suguru、Kogure Hirofumi、Ijichi Hideaki、Tateishi Keisuke、Tada Minoru、Hasegawa Kiyoshi、Fukayama Masashi、Kokudo Norihiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 35 号: 7 ページ: 100-100
  • DOI: 10.1007/s12032-018-1158-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine and S-1 versus gemcitabine and cisplatin treatment in patients with advanced biliary tract cancer: a multicenter retrospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Isayama H, Nakai Y, Sasaki T, Ishigaki K, Saito K, Akiyama D, Uchino R, Mizuno S, Yagioka H, Kogure H, Togawa O, Matsubara S, Ito Y, Toda N, Tada M, Koike K.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 35(3) 号: 3 ページ: 269-276
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0430-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Partially Covered Self-Expandable Metallic Stent with Proximal Flare in Patients with Malignant Gastric Outlet Obstruction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Isayama H, Nakai Y, Yoshida S, Saito T, Mizuno S, Yagioka H, Kogure H, Togawa O, Matsubara S, Ito Y, Yamamoto N, Tada M, Koike K.
  • 雑誌名: Gut Liver. 巻: 11(4) 号: 4 ページ: 481-488
  • DOI: 10.5009/gnl16259
  • 査読あり
• [雑誌論文] CA19-9 kinetics during systemic chemotherapy in patients with advanced or recurrent biliary tract cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahara N, Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Saito K, Noguchi K, Suzuki T, Nakamura T, Sato T, Ishigaki K, Hakuta R, Takeda T, Uchino R, Mizuno S, Kogure H, Tada M, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: 80(6) 号: 6 ページ: 1105-1112
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3456-9
  • 査読あり