膵癌発症マウスにおける骨髄由来線維芽細胞・筋線維芽細胞の役割とその分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09460
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高石 繁生 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20596829)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵癌発症マウス / ヒト及びマウス膵癌培養細胞株 / ヒト膵癌オルガノイド / COX-1, -2遺伝子 / CAGE法 / 膵癌幹細胞 / 上皮間葉転換(EMT) / SNAIL2(別称SLUG) / 膵癌自然発症マウス(KPC) / ヒト及びマウス膵癌培養細胞 / CAGE法遺伝子解析 / 上皮間葉転換関連転写因子(EMT-TFs) / SNAIL2(=SLUG)遺伝子 / 膵癌自然発症マウス / ヒト膵癌培養細胞株 / COX-1遺伝子 / COX-2遺伝子 / ヒト膵癌培養細胞 / 膵癌発症複合遺伝子変異マウス / 癌 / 内科

研究成果の概要

当初の研究テーマを下記に変更して研究を進めた：A) 2種類の膵癌マウスから樹立した２つの培養細胞株PanIN-PCとIPMN-PCに関してCAGE法による遺伝子発現解析により各細胞の特徴付けを行う。B) ヒト膵癌培養細胞株およびヒト膵癌オルガノイドを用いて上皮間葉転換(EMT)関連転写因子の発現を解析し、膵癌幹細胞の恒常性維持機構を探求する。
上記テーマに関して以下の結果を得た：A) PanIN由来細胞では幹細胞関連因子が、IPMN由来細胞では細胞増殖抑制因子が、各々高発現していた。B)EMT関連因子の中でSNAIL2が最も高発現しており、そのノックダウンにより抗癌剤への抵抗性が減少した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌の5年相対生存率は男女平均で約8.5％であり、全癌腫中で最低の数値である。従って、膵癌の発癌機構を解明し新たな治療戦略を見出すことは現在の癌診療政策における喫緊の課題であると言える。
今回の研究成果は、PanINとIPMNで異なる転写因子ネットワークが機能しており、前者で幹細胞関連因子が高発現し、後者ではPI3K/Aktシグナルが亢進していることを示した。加えて、ヒト膵癌においてEMT関連因子であるSNAIL2の発現を抑制することにより、癌幹細胞分画が縮小し抗癌剤への抵抗性が減弱すること、従ってSNAIL2およびその主たる下流遺伝子であるIGFBP2が新規の治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] SNAIL regulates gastric carcinogenesis through CCN3 and NEFL. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ru Chen, Kenji Masuo, Akitada Yogo, Shoko Yokoyama, Aiko Sugiyama, Hiroshi Seno, Akihiko Yoshizawa, Shigeo Takaishi
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 (2) 号: 2 ページ: 190-201
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa133
  • NAID: 120006979787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promoter-level transcriptome identifies stemness associated with relatively high proliferation in pancreatic cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ru Chen, Aiko Sugiyama, Naoyuki Kataoka, Masahiro Sugimoto, Shoko Yokoyama, Akihisa Fukuda, Shigeo Takaishi, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology, 巻: 10 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.00316
  • NAID: 120006826695
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arid1a is essential for intestinal stem cells through Sox9 regulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Y, Fukuda A, Ogawa S, Goto N, Ikuta K, Tsuda M, Matsumoto Y, Kimura Y, Yoshioka T, Takada Y, Maruno T, Hanyu Y, Tsuruyama T, Wang Z, Akiyama H, Takaishi S, Miyoshi H, Taketo MM, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116 (5) 号: 5 ページ: 1704-1713
  • DOI: 10.1073/pnas.1804858116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] E-cadherin regulates proliferation of colorectal cancer stem cells through NANOG. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Isobe T, Ariyama H, Nakano M, Kikushige Y, Takaishi S, Kusaba H, Takenaka K, Ueki T, Nakamura M, Akashi K, Baba E.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 (2) ページ: 693-703
  • DOI: 10.3892/or.2018.6464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nardilysin inhibits pancreatitis and suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma initiation in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Fukuda A, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Kimura Y, Matsumoto Y, Kimura Y, Maruno T, Kanda K, Nishi K, Takaori K, Uemoto S, Takaishi S, Chiba T, Nishi E, Seno H.
  • 雑誌名: Gut 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 882-892
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315425
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] SNAIL regulates gastric carcinogenesis through CCN3 and NEFL. (2020)
  • 著者名/発表者名: 陳如、高石繁生、増尾謙志、余語覚匡、杉山愛子、妹尾浩
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] SNAIL2は膵癌の幹細胞性維持において重要である (2020)
  • 著者名/発表者名: 増尾謙志、高石繁生、余語覚匡、陳如、福田晃久、増井俊彦、妹尾浩
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会(ポスター発表)
• [学会発表] 胆道癌におけるドーパミンの自己分泌作用は癌幹細胞の微小環境に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 余語覚匡、高石繁生、増尾謙志、陳如、増井俊彦、妹尾浩
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会(ポスター発表)