膵癌に対する線維化抑制ペプチドと膵癌特異的T細胞輸注併用免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09464
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学 (2019-2020); 九州大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 村橋 睦了 (伊賀睦了) 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20422420)
• 研究分担者: 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 岸 裕幸 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60186210)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 膵癌 / 免疫治療 / 線維化 / スフェロイド / 免疫療法 / がん免疫治療 / オルガノイド / 線維化抑制ペプチド / T細胞 / 免疫チェックポイント阻害薬

研究成果の概要

線維化抑制ペプチドであるPatched1結合ペプチドが癌関連線維芽細胞(CAFs)におけるTGFβ1産生を減少させ、膵癌細胞のHLA-classIの発現とリンパ球におけるIFNγ産生を増大させることを見出した。免疫不全マウスに膵癌細胞株とCAFs を混合した皮下腫瘍を形成させ、ヒトリンパ球、抗 PD-1 抗体、Patched1結合ペプチドを投与するマウス治療モデルを作製した。3剤併用群において、有意な腫瘍体積減少、癌浸潤CD3+Tリンパ球数増加を認めた。これらの結果は、Patched1結合ペプチドの直接的な抗腫瘍効果に加え、線維化軽減による免疫細胞増加が抗腫瘍効果を向上させることを示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌の遺伝子異常に反応するTリンパ球の誘導は術後長期生存に貢献するとの報告があるが、線維成分を含む膵癌組織が免疫細胞のリクルートを阻害している可能性が指摘されており、我々は本研究においてその病態を証明した（Oyama Y, J Immunother. 2020）。この特徴的な病態を擬似した治療効果評価系の開発は、膵癌免疫療法開発を大きく前進させると考えられる。免疫細胞の抗腫瘍効果は三次元構造体での評価が必要であるが、実用的な治療評価系の開発が実現しないまま大きな課題であり続けている。この問題に対して、今後、我々は独自の細胞スフェロイド作製技術を応用して殺細胞効果評価系の臨床応用を目指していく。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Trial of a Cancer Vaccine Targeting VEGF and KIF20A in Advanced Biliary Tract Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murahashi M, Tsuruta T, Yamada K, Hijikata Y, Ogata H, Kishimoto J, Yoshimura S, Hikichi T, Nakanishi Y, Tani K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41 号: 3 ページ: 1485-1496
  • DOI: 10.21873/anticanres.14907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patched 1-interacting Peptide Represses Fibrosis in Pancreatic Cancer to Augment the Effectiveness of Immunotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oyama Y, Onishi H, Koga S, Murahashi M, Ichimiya S, Nakayama K, Fujimura A, Kawamoto M, Imaizumi A, Umebayashi M, Ohuchida K, Morisaki T, Nakamura M
  • 雑誌名: J immunother 巻: In press 号: 4 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000305
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel combination therapy for human oxaliplatin-resistant colorectal cancer using oxaliplatin and coxsackievirus A11. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, B., Ogata, H., Takishima, Y., Miyamoto, S., Inoue, H., Kuroda, M., Yamada, K., Hijikata, Y., Murahashi, M., Shimizu, H., Okazaki, T., Nakanishi, Y., Tani, K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38 号: 11 ページ: 6121-6126
  • DOI: 10.21873/anticanres.12963
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RBPJ and MAML3: Potential therapeutic targets for small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Onishi H, Ichimiya S, Yanai K, Umebayashi M, Nakamura K, Yamasaki A, Imaizumi A, Nagai S, Murahashi M, Ogata H, Morisaki T
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38(5) 号: 8 ページ: 4543-4547
  • DOI: 10.21873/anticanres.12758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka Kiyomi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Hayakawa Yoshihiro、Kobayashi Eiji、Sukegawa Kenta、Piao Xiuhong、Lyu Fulian、Nagata Takuya、Sugiyama Daisuke、Nishikawa Hiroyoshi、Tanemura Atsushi、Katayama Ichiro、Murahashi Mutsunori、Takamatsu Yasushi、Tani Kenzaburo、Ozawa Tatsuhiko、Muraguchi Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 号: 4 ページ: 378-388
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0489
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stage IV gastric cancer successfully treated multidisciplinary therapy including immunotherapy: a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto M, Onishi H, Koya N, Konomi H, Mitsugi K, Tanaka R, Motoshita J, Morisaki T, Nakamura M
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 112-112
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0380-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Patched 1-interacting peptide represses fibrosis in pancreatic cancer to augment the effectiveness of immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 村橋 睦了, 大山 康博, 大西 秀哉 , 草森 浩輔, 西川 元也, 古賀 智子, 一宮 脩, 中山 和典 , 藤村 晶子, 川元 真, 今泉 晃, 梅林 雅代, 大内田 研宙 , 森崎 隆, 中村 雅史
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Ptch1結合ペプチドによる膵癌免疫治療奏効率向上の可能性. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大山康博, 大西秀哉, 一宮脩, 中山和典, 藤村晶子, 川元真, 山崎章生, 村橋睦了、中村雅史.
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Coxsackievirus A11 as a novel oncolytic viral therapy for human colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisanobu Ogata, Beibei Wang, Shoei Miyamoto, Yuto Takishima, Miyako Sagara, Mutsunori Murahashi, Hideya Onishi, Kenzaburo Tani.
  • 学会等名: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2019
• [学会発表] Possibility for augmentation of responses by anti-PD-1 antibody against pancreatic cancer using Ptch1-binding peptide. (2019)
  • 著者名/発表者名: 村橋 睦了, 大山 康博, 大西 秀哉, 一宮 脩, 中山 和典, 藤村 晶子, 川元 真, 山崎 章生, 中村 雅史.
  • 学会等名: 第11回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] がんワクチンOCV-C01による標準療法不応進行再発胆道がんに対する医師主導治験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村橋睦了, 鶴田敏久, 山田一成, 土方康基, 緒方久修, 岸本淳司, 船越公太, 戸高浩司, 中西洋一, 谷憲三朗
  • 学会等名: 第16回日本免疫治療学会学術集会
• [学会発表] Investigator initiated clinical trial of cancer vaccine OCV-C01 in advanced and recurrent biliary tract cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 村橋睦了, 鶴田敏久, 山田一成, 土方康基, 緒方久修, 岸本淳司, 船越公太, 戸高浩司, 中西洋一, 谷憲三朗
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Hedgehog シグナル阻害による膵癌免疫治療奏効率向上の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大山康博, 大西秀哉, 一宮脩, 中山和典, 藤村晶子, 川元真, 山崎章生, 村橋睦了, 中村雅史
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Ptch1結合ペプチドによる膵癌免疫治療奏効率向上の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大山康博, 大西秀哉, 一宮脩, 中山和典, 藤村晶子, 川元真, 山崎章生, 村橋睦了, 中村雅史
  • 学会等名: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会
• [学会発表] Characterization of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes in diffuse large B cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Mutsunori Murahashi, Hiroshi Hamana, Hiroyuki Kishi, Kotoe Katayama, Rui Yamaguchi, Satoru Miyano, Hisanobu Ogata, Hideya Onishi, Yasushi Takamatsu, Yoichi Nakanishi.
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference, C5: Cancer Immunotherapy: Combinations
  • 国際学会
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における腫瘍浸潤CD8+Tリンパ球の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村橋 睦了、浜名 洋、岸 裕幸、山口類、宮野 悟、緒方 久修、岡崎 利彦、宮本 将平、谷 憲三朗、大西 秀哉、高松 泰、中西 洋一
  • 学会等名: 第9回血液疾患免疫療法学会
• [学会発表] 活性化リンパ球のrandom migration能は癌免疫療法の効果予測因子となりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 川元 真、大西 秀哉、山崎 章生、森崎 隆、村橋 睦了、緒方 久修、中村 雅史
  • 学会等名: 第23回国際個別化医療学会学術集会
• [学会発表] Hedgehogシグナル阻害による膵癌患者の免疫寛容改善の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大山 康弘、大西 秀哉、川元 真、藤村 晶子、中山 和典、山崎 章生、中村 雅史
  • 学会等名: 第30回日本バイオセラピィ学会学術集会総会